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2025年11月17日，备受瞩目的全球III期临床研究HERIZON-GEA-01公布了积极结果：与当前标准的曲妥珠单抗联合化疗相比，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗，以及泽尼达妥单抗联合化疗，在HER2阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者的一线治疗中，均显示出具有临床意义且统计学显著的无进展生存期（PFS）改善；同时，三联方案在总生存期（OS）上也取得了具有临床意义及统计学显著的改善。这一突破性成果为胃癌抗HER2治疗策略的进一步升级提供了坚实循证依据。
【肿瘤资讯】特邀专访了HERIZON-GEA-01的重要研究者、山西省长治市人民医院赵军教授，围绕HER2阳性胃癌治疗理念的变革、临床研究的实践体会以及泽尼达妥单抗的未来发展前景，分享其深刻见解与宝贵经验。
本期特邀专家——赵 军 教授
医学博士，主任医师，硕士生导师
山西省长治市人民医院肿瘤内科主任、肿瘤中心执行主任
哈佛大学医学院短期访问学者
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会 常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常务委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会 委员
中国麻醉协会安宁疗护委员会委员山西 i Hope 学院院长
山西省医学会肿瘤学专业委员会 常务委员
山西省抗癌协会化疗、老年肿瘤、肿瘤营养专业委员会 副主任委员
长治市抗癌协会 理事长
山西省卫生计生委“百千万卫生人才培养工程”骨干精英人才，山西省“三晋英才”支持计划拔尖骨干人才，山西省五一劳动奖章获得者，山西省第十届“优秀科技工作者”作为第一和通讯作者发表SCI文章30余篇
《中华肿瘤杂志》第8届通讯编委长治医学院学报审稿专家
QJM: An International Journal of Medicine、Human vaccine & Immunotherapeutics、World journal of surgical oncology、BIOCELL、Cancer control审稿专家
从单抗到高效双抗，泽尼达妥单抗引领抗HER2治疗理念质变
Q1. 自2010年ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗的标准地位以来，HER2阳性胃癌治疗已走过15年。近日，HERIZON-GEA-01研究公布取得令人振奋的积极结果。从ToGA到HERIZON-GEA-01，您认为HER2阳性胃癌的治疗理念经历了怎样的演进？泽尼达妥单抗的出现代表了怎样的治疗理念变革？
赵军教授：从2010年ToGA研究到今天的HERIZON-GEA-01研究，HER2阳性晚期胃癌的治疗理念经历了从单靶点阻断到多机制协同、从单抗治疗到双抗联合的重要演进。我们可以将其大致划分为三个阶段：
第一阶段是“靶点验证与奠基时代”。2010年ToGA研究是里程碑，它首次证实了抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗）联合化疗能为HER2阳性晚期胃癌患者带来生存获益，从而确立了“化疗+抗HER2单抗”为一线标准治疗模式。这一发现不仅改变了临床实践，更重要的是开启了胃癌的分子分型与精准靶向治疗时代。
第二阶段是“平台期与新维度探索时代”。在ToGA之后，业界尝试了多种策略以期超越其疗效，例如采用双靶向（如JACOB研究中的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）或TKI类药物，但这些尝试并未能在总生存期上取得突破。与此同时，免疫治疗的兴起为我们开辟了新维度。KEYNOTE-811研究将PD-1抑制剂引入标准治疗，形成了“化疗+靶向+免疫”的三联模式，并证实了其在ORR和PFS上的优势，尤其是在PD-L1阳性人群中，标志着治疗进入了靶向与免疫协同的阶段。
第三阶段，也就是现在，随着HERIZON-GEA-01研究取得积极结果，我们迎来了“核心靶向药物革新时代”。 泽尼达妥单抗的出现，其核心变革理念在于“通过创新的分子设计，实现对HER2靶点的深度和多维度抑制”。它不是简单地重复或叠加已有的作用机制，而是从根本上提升了抗HER2治疗的效能。泽尼达妥单抗是一款双特异性抗体，它能同时结合HER2的两个不同表位（ECD2和ECD4），形成独特的“帽子”结构。这一结构带来了三大机制优势：首先，更有效地阻断HER2同源和异源二聚化，从而更强效地抑制下游信号通路；其次，促进受体内化和降解，下调肿瘤细胞表面的HER2表达；关键的是，其独特的Fc段六聚体结构，使其成为目前唯一能有效激活补体依赖的细胞毒性作用（CDC）的抗HER2抗体。
因此，从ToGA到HERIZON-GEA-01，治疗理念的演进是从“有效阻断”发展到“协同增效”，再到如今的“极致杀伤”，标志着HER2阳性晚期胃癌治疗从传统单抗时代迈向了更高效的双特异性抗体联合免疫治疗的新阶段。泽尼达妥单抗代表的变革，是回归到靶向治疗本身，通过对药物作用机制的深刻理解和创新，打造出一款更强大的基石药物，为实现更优的临床获益奠定了坚实基础。
高质量入组，长时间获益：一线研究者的切身感悟
Q2. 您所在中心参与了HERIZON-GEA-01研究的入组工作。作为该研究的重要研究者，能否结合入组经验谈谈——在治疗/管理HER2阳性患者的过程中，您对泽尼达妥单抗的安全性、耐受性和疗效反应有什么切身体会？是否有让您印象深刻的案例或数据表现可以分享？
赵军教授：我们中心很荣幸能参与HERIZON-GEA-01这项全球关键性研究。实际上，我们的信心很大程度上建立在泽尼达妥单抗一系列令人鼓舞的早期研究之上。在此之前，它联合化疗的方案就已在II期ZWI-ZW25-201研究中展现出积极的疗效信号，例如在中心确认的HER2阳性胃癌患者中获得了84%的客观缓解率（ORR）和长达36.5个月的中位总生存期（mOS），且整体安全性良好。其联合替雷利珠单抗和化疗的三联方案也在Ib/II期BGB-A317-ZW25-101研究中证实了其抗肿瘤活性（总体ORR 75.8%，mDoR 22.8个月，mPFS 16.7个月）与可控的安全性，为开展HERIZON-GEA-01这项III期头对头比较研究奠定了基础。
在HERIZON-GEA-01研究的实际入组和患者管理过程中，我们有机会近距离观察这款新药泽尼达妥单抗在III期临床研究下的真实表现。我们中心是在2022年2月22日正式启动该研究的，启动之后共筛选了21例患者，最终成功入组16例。截至目前，在这16例患者中，仍有2例患者持续在组，尚未出组。
从具体分组来看，我们中心入组的16例患者中，5例分配至对照组（曲妥珠单抗联合化疗），6例分配至三联方案组（泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗），另有5例分配至泽尼达妥单抗+化疗组。我们中心在患者筛选、入组以及随访管理方面，整体入组质量是比较高的。获益时间最长的一位患者已进行了34个周期的治疗，在组时间长达746天；另一位患者也已治疗19个周期，在组时间超过380天。从整体ORR来看，患者的获益非常明显。
在安全性方面，我们中心在研究过程中未观察到严重不良事件（SAE），也未见明显的过敏反应。由于泽尼达妥单抗在国内已获批晚期胆管癌适应证，在临床实践中可以购买使用，因此我们也了解到在其他中心或实际应用中，个别患者可能会出现严重过敏反应。但就我们中心的研究和临床观察而言，并未见到任何一例患者产生过敏反应，整体安全性表现良好。
从我们中心目前的数据来看，整体治疗效果是比较理想的。在泽尼达妥单抗相关治疗组中，也有患者在组时间达到40多天、90多天。总体来看，这项研究为患者带来了实实在在的获益。同时，我们中心也有患者入组至曲妥珠单抗联合化疗组，这些患者的数据同样为HERIZON-GEA-01研究的整体结果提供了重要支撑和助力。
异病同治蓝图初现，泽尼达妥单抗多瘤种拓展值得期待
Q3. HERIZON-GEA-01研究取得积极结果，两个试验组PFS均达主要终点，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗组OS也显示统计学显著改善。您如何评价该研究结果的临床意义？对于泽尼达妥单抗在胃癌乃至消化道肿瘤领域的未来发展，您有哪些期待？
赵军教授：HERIZON-GEA-01研究取得积极结果，是HER2阳性晚期胃癌治疗领域十多年来重要的突破之一，其临床意义是深远且多方面的。
首先，它将有望重塑HER2阳性晚期胃癌的一线治疗标准。目前，在临床实践中，HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗仍然以曲妥珠单抗联合化疗为基础。KEYNOTE-811研究的出现，则是在这一基础上加入免疫治疗，形成靶向联合化疗加免疫治疗的模式。但在这一模式中，靶向药物仍然是曲妥珠单抗。HERIZON-GEA-01研究所带来的变化在于，它将核心靶向药物升级为抗HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗。从研究结果来看，无论是泽尼达妥单抗联合化疗，还是泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗，这两个试验组在PFS方面均取得了统计学显著改善，其中三联方案组在OS方面也显示出明确的统计学显著获益。这为患者提供了更优的一线治疗选择。同时，HERIZON-GEA-01研究在安全性方面也展现出良好的特征，两个联合治疗组的安全性特征总体与每种药物的已知安全性特征一致，未观察到新的安全性信号，这为临床应用提供了充分的信心保障。
其次，HERIZON-GEA-01研究在PD-L1表达亚组分析中传递出一个非常关键信息。与KEYNOTE-811研究（在PD-L1 CPS＜1人群中无获益）不同的是，在HERIZON-GEA-01研究中，无论是在PD-L1阳性人群还是PD-L1阴性人群中，泽尼达妥单抗相关的两个联合治疗组均观察到了PFS和OS的获益。这一结果提示我们，泽尼达妥单抗强大的抗HER2活性是其疗效的核心驱动力，免疫治疗的加入是“锦上添花”。这意味着，未来对于HER2阳性晚期胃癌患者，我们无需再纠结于PD-L1表达状态，可以直接选择基于泽尼达妥单抗的方案，从而让更广泛的患者群体从中获益。
对于泽尼达妥单抗的未来发展，我充满期待。当前“异病同治、同病异治”的理念日益深入人心，很多肿瘤存在着相同靶点，可以用一样的靶向药物来治疗。
在胃癌领域，首先期待在2026 ASCO GI年会上看到HERIZON-GEA-01研究首次公布的详细数据。希望这些数据能够推动泽尼达妥单抗在中国及全球范围内的审评审批进程和被纳入国内外指南，让更多患者尽早获得这一创新治疗方案。鉴于泽尼达妥单抗在一线治疗中的优异表现，期待看到更多针对胃癌不同治疗阶段的研究，从而构建起HER2阳性胃癌全程管理的完整治疗体系。
在更广阔的消化道肿瘤领域，泽尼达妥单抗正展现出“泛消化道肿瘤”抗HER2治疗明星药物的潜力。它在晚期胆管癌中已经获批，在HER2阳性结直肠癌的后线治疗中也显示出优于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案的疗效趋势（I期研究ORR达38%，PFS达6.8个月），并且在一线联合化疗±贝伐珠单抗的II期研究中，ORR高达91%。在我们中心的临床实践中，也确实可以看到HER2阳性晚期结直肠癌患者从抗HER2治疗中获益。
这些数据表明，泽尼达妥单抗独特的机制优势可能适用于所有HER2驱动的消化道肿瘤。期待未来能有更多高级别的临床研究证据，证实其在更多消化道肿瘤中的价值，最终实现对HER2阳性消化道肿瘤患者的全线、多瘤种覆盖。实际上，在其他瘤种如乳腺癌、头颈部肿瘤中，也有很多HER2阳性患者。希望这款明星药物也能在这些瘤种中开展相关研究，让全瘤种的HER2阳性患者都能从中获益。
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