首页 > 文章详情

动态监测耐药谱：J-ALEX研究中阿来替尼耐药的血浆cfDNA基因特征分析

12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

J-ALEX研究显示，在日本的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中，阿来替尼对比克唑替尼延长了患者的无进展生存期（PFS）。部分患者在接受ALK-TKI治疗中，仍会因为耐药而出现疾病进展。对游离DNA（cfDNA）进行新一代测序（NGS）分析是一种成熟且稳健的检测耐药的方法。近期，一项探索性分析^[1]使用NGS方法检测了治疗前、治疗期间（第57天）和治疗结束后收集的血浆样本中分离的cfDNA，该研究利用III期J-ALEX研究的汇总数据，尝试明确一线接受ALK-TKI治疗的患者的耐药机制。

研究方法

J-ALEX研究（JapicCTI-132316；JO28928）纳入了携带ALK重排的日本晚期NSCLC患者，对比了克唑替尼和阿来替尼在一线治疗中的疗效和安全性。此次分析侧重于阿来替尼组中口服阿来替尼（300 mg每日两次）的患者。研究者收集了血浆样本（每份约2 ml）以研究阿来替尼的耐药机制。本研究使用了在治疗开始前、治疗期间（第57天）和治疗中止后三个时间点收集的总共180份血浆样本进行分析。

研究结果

基线特征

在J-ALEX研究中接受阿来替尼治疗的103名患者中，有67名患者的血浆样本可用于分析。其中，15名患者在治疗期间出现了ALK继发突变（SMs）。9名患者具有已知可导致阿来替尼耐药的ALK SMs。

基于血浆中ALK SM状态的无进展生存期（PFS）分析

研究者对比了检测到阿来替尼耐药SMs的患者与未检测到SMs的患者之间的PFS。结果显示，检测到SMs的患者中位PFS显著更短（15.2个月，95%CI：10.2-25.2个月），未检测到SMs的患者PFS更长（34.1个月，95% CI 20.3-55.0个月）（HR 2.28，P=0.005）。

具有ALK SMs患者的最大肿瘤缩小率

在54名有可测量病灶的患者中，独立评审机构评估了肿瘤的最大缩小率。在这54名患者中，具有已知阿来替尼耐药SMs的患者（-78.7%）与无可检测SMs的患者（-79.1%）之间，中位最大肿瘤缩小率没有显著差异。然而，仅在无可检测SMs的患者中观察到完全缓解（CR），检测到SMs的患者均未达到CR。

除ALK SMs以外的耐药机制

在阿来替尼治疗前的血浆样本中检测到几种可干预的基因突变。其中，2名患者携带RAS突变（KRAS G12D和NRAS G13S），其PFS分别为2.9个月和4.4个月，提示RAS突变可能与早期耐药相关。

在具有NRAS G13S突变且有可测量靶病灶的患者中，最大肿瘤缩小率仅为36.1%，低于总体中位缩小率78.7%，相比之下，具有MAP2K1 P124L和cMET Y1248H突变的患者的PFS分别为20.2个月和45个月。

此外，从5名在阿来替尼治疗中进展的患者收集的血浆样本中鉴定出几种与获得性耐药相关的基因改变。其中，2名患者携带PIK3CA E545K突变，cMET扩增、MAP2K1 E203K和BRAF V600E突变各在1名患者中检测到。这些改变仅在阿来替尼治疗结束时观察到。值得注意的是，具有MAP2K1或BRAF突变的患者PFS超过50个月，2名具有PIK3CA突变的患者中，1名患者的PFS非常短，为2.8个月，而另1名患者的PFS超过50个月。血浆样本中有和无TP53共存突变的患者之间未观察到PFS的显著差异。

研究结论

这项研究对J-ALEX研究中接受阿来替尼治疗的患者收集的血浆样本进行NGS分析，鉴定出几种可能导致耐药的基因异常，这些异常可能通过在RECIST定义的疾病进展之前的分子检测发现，通过及时干预将有望改善患者预后。在阿来替尼治疗期间进行微创液体活检，有希望成为监测耐药机制和优化治疗干预提供指导的策略。

参考文献

[1] Sakaguchi H, Katayama R, Matsumoto M, Nishiyama A, Matsumoto K, Tajima A, Miyagi S, Toyama T, Mizuta H, Furugaki K, Yoshiura S, Takeuchi S. Plasma cfDNA analysis of alectinib resistance-related gene alterations in the J-ALEX study. ESMO Open. 2025 Sep;10(9):105574.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：Crystal

12月24日

鲍洁兰

衢州市柯城区人民医院 | 药剂科

好好学习天天向上