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本期要点
前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML患者预后显著差于IDH野生型（IDHwt）及IDH2突变（mIDH2）患者，现有治疗方案缓解率低，存在明确未满足治疗需求。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后，mIDH1 AML患者复发风险高，IDH1 R132突变可测量残留病（MRD）阳性是复发的重要预测因素。
NCCN指南明确推荐，mIDH1 AML患者可采用艾伏尼布（IVO）为基础的方案治疗，包括IVO单药、IVO+阿扎胞苷（AZA）等。
IVO单药或联合方案在mIDH1 AML治疗中疗效显著，可提升完全缓解（CR）率、延长总生存期（OS），且中国患者人群耐受性良好，输血依赖性改善明显。
IVO用于mIDH1 AML患者allo-HSCT后维持治疗，可降低2年累积复发率（CIR）至19%，提升2年OS率至88%；用于移植后复发患者，可实现快速、持久缓解，中位缓解持续时间（DOR）达18.3个月。
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mIDH1 AML治疗现状：前IDH1抑制剂时代预后差，治疗需求未满足
2025年EHA大会上，多项中国真实世界研究数据均显示，前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML患者的治疗效果较差，临床存在明确且未被满足的治疗需求：安徽医科大学第一附属医院一项回顾性分析显示[1]，mIDH1 AML患者经首次诱导治疗[主要为阿糖胞苷为主的强化治疗和AZA+维奈克拉（VEN）治疗]后的CR率为38.7%，低于IDHwt组（58.9%）及mIDH2组（49.0%）。在生存期方面，mIDH1 AML患者的中位OS为7.6个月，不仅短于IDHwt组的10.1个月，也不及mIDH2组的9.9个月。山东大学齐鲁医院开展的一项回顾性研究显示[2]，接受以VEN为基础的方案治疗的mIDH1 AML患者，CR率仅36.4%；而吉林大学第一医院的研究针对初治mIDH1 AML患者[3]，数据显示同类方案的CR率低至25%，进一步印证了传统方案对mIDH1 AML的治疗局限性（图1）。
图1. 前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML预后差，治疗方案尚有优化空间
值得注意的是，2024年欧洲白血病网（ELN）预后分层系统虽能有效区分低强度治疗背景下AML患者的整体预后[4]，但对于mIDH1这一亚型的高风险特征，即便采用当前临床常用的标准治疗方案[如去甲基化药物（HMA）联合VEN]，患者仍未获得明显获益。mIDH1 AML患者的临床困境亟待新的治疗策略突破。
mIDH1 AML移植挑战：复发风险高，MRD是关键预后指标
allo-HSCT是AML患者的根治性治疗手段之一，但mIDH1 AML患者在移植后面临更高的复发风险。一项纳入292例在2007年8月至2020年9月期间接受allo-HSCT的成人AML患者的回顾性研究中[5]，评估了诊断时和移植缓解期mIDH对治疗结局的影响。研究显示，24%患者诊断时存在IDH突变（含11.2% mIDH1）。基于数字PCR（ddPCR）技术的检测结果表明：IDH1 R132 MRD阳性AML患者接受allo-HSCT后的CIR显著高于IDH1 MRD阴性患者，同时无事件生存期（EFS）和OS也更短，证实mIDH1可增加AML患者HSCT后复发风险。
移植后IDH MRD状态对复发的预测价值同样突出。既往一项研究通过NGS或Sanger测序筛查了IDH突变移植前后的MRD对预后的影响[6]，ROC曲线分析显示，移植后IDH1和IDH2 MRD状态对于未来56天（AUCIDH1=0.98和AUCIDH2=0.93）和84天（AUCIDH1=0.91和AUCIDH2=0.90）内的复发具有高度预测性。且这一预测能力不劣于在NPM1突变患者中的NPM1 MRD（56天 AUCNPM1=0.95，84天 AUCNPM1=0.81）。进一步数据显示，移植后1年内有至少1个IDH MRD阳性样本的患者，其CIR显著更高（P<0.001），且OS显著缩短（P=0.001）（图2）。上述研究数据凸显了mIDH1 AML患者在移植后复发风险高、预后改善难度大的核心移植挑战。
图2. IDH突变AML患者接受移植前（A,B）后（C,D）的IDH MRD状态下的CIR和OS
以IVO为基础的方案：mIDH1 AML诱导治疗的新选择
对于拟接受移植的AML患者而言，移植前的缓解状态直接影响移植预后。一项纳入2001年至2015年接受allo-HSCT的新诊断（ND）AML患者的回顾性单中心研究显示[7]，CR状态与CR伴不完全血液学恢复（CRi）状态患者的移植结局存在显著差异：单变量分析中，CRi患者的3年生存率（41% vs 62%，P=0.023）显著低于CR患者，3年非复发死亡率（NRM）显著高于CR患者（27% vs 10%，P=0.007）；多变量分析进一步证实，相较于CR患者，CRi患者的OS和NRM均更差（图3）。这一结果明确提示，移植前获得CR是AML患者实现更优移植获益的关键前提，也为mIDH1 AML患者的诱导治疗提出了核心目标——需通过有效方案提升CR率，为后续移植奠定良好基础。
图3. 从左到右依次为CR和CRi患者的OS率、NRM和复发率
近年来，随着对IDH1突变机制的深入理解，目前全球首个且国内唯一获批的IDH1抑制剂IVO的出现为mIDH1 AML的治疗带来了新的希望。以IVO为基础的方案在mIDH1 AML治疗中展现出优异疗效，且被NCCN指南推荐——对于mIDH1 AML患者，推荐使用IVO单药或者联合AZA诱导治疗（图4）[8]。
图4. NCCN指南更新的mIDH1 AML治疗方案
在临床研究方面，Ⅲ期AGILE 研究显示[9-10]，与安慰剂（PBO）+AZA相比，IVO+AZA可显著改善ND unfit的mIDH1 AML患者生存——中位OS达29.3个月（vs 7.9 个月；HR=0.42，P<0.0001），死亡风险降低58%；同时，IVO+AZA组的CR率（47% vs 15%）、CR伴部分血液学恢复（CR+CRh）率（53% vs 18%）均显著更高，且12个月CR维持率达88%（vs 36%），缓解维持时间更长。
图5. IVO + AZA vs PBO + AZA组患者的mOS
中国桥接研究CS3010-101研究显示[11-12]，艾伏尼布单药治疗中国复发/难治性（R/R） mIDH1 AML患者的CR率为36.7%，总缓解率（ORR）为43.3%；患者达CR的中位时间为3.7个月，中位CR持续时间为19.7个月，中位至首次缓解时间仅为1.5个月。值得注意的是，患者接受艾伏尼布单药治疗后，绝对中性粒细胞计数（ANC）恢复快速，且超过50%患者实现输血脱离或维持非输血依赖，同时血液学毒性可控。
图6. 接受艾伏尼布单药治疗后患者输血依赖改善情况
在临床实践中，美国一项回顾性真实世界研究显示[13]，在ND unfit mIDH1 AML患者中，IVO+HMA组的CR率（42.5% vs 26.3%，P=0.007）、CR伴不完全血液学恢复/部分缓解（CR+CRi/p）率（63.0% vs 48.5%，P=0.019）均显著优于VEN+HMA组。尤其在“低虚弱程度（less frail）”患者中，另一项研究显示IVO+HMA组的CR率（47.4% vs 27.0%，P=0.007）、6个月EFS率（64.2% vs 42.9%，P=0.005）、桥接移植率（14.6% vs 3.2%，P=0.029）更具优势，且非计划急性护理风险更低（相对风险 40.9% vs 73.0%，P<0.001）[14]。
图7. Less frail人群的治疗结局
此外，基于IVO的三药联合方案亦疗效显著，美国一项多中心Ⅰb/Ⅱ期研究显示[15]，IVO+VEN±AZA方案治疗ND AML患者的3年OS率达71%、3年EFS率达73%、3年DOR率达72%；且CRc率高达94%。此外，39%的患者序贯移植后，3年OS率提升至95%（未移植患者 58%，P=0.011）。安全性方面，≥3级不良事件发生率仅27%，分化综合征、QT间期延长等特殊关注不良事件发生率均低于8%，耐受性良好。
综上，无论是单药还是联合方案，艾伏尼布均能为mIDH1 AML患者带来显著疗效，既提升诱导治疗阶段的缓解率与生存质量，又为后续序贯移植、改善长期预后奠定坚实基础，且安全性可控，充分验证了其在mIDH1 AML诱导治疗中的核心价值。
IVO在mIDH1 AML移植后治疗中的应用：维持与复发挽救
鉴于mIDH1 AML患者在移植后面临高复发风险，且移植前通过IVO为基础的方案已实现较高CR率，探索IVO在移植后阶段的应用价值，成为进一步改善患者长期预后的关键方向。
一项多中心Ⅰ期研究纳入16例mIDH1 AML患者[16]，在移植后30~90天开始IVO（500mg QD）维持治疗，持续12个周期，结果显示：生存患者移植后中位随访29个月时，患者2年OS率达88%，2年PFS率达81%，2年CIR仅19%，2 年累积非复发死亡率（CINRM）为0%，显著降低复发风险。安全性方面，仅2例患者发生3级QT间期延长，6个月累积2~4级急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为6.3%，无3~4级aGVHD；2年慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率为63%，但多为轻中度，未影响治疗持续。
图8. IVO单药治疗mIDH1 AML移植后维持治疗，可延长生存，降低复发
IDALLO回顾性研究纳入22例allo-HSCT后复发的mIDH1 AML/MDS患者，接受IVO单药（500mg QD）治疗[17]，结果显示患者达缓解的中位时间为40天，CR+CRi率达40.9%（CR率36.4%），中位缓解持续时间达18.3个月，应答者的缓解持续时间未达到（NR）。中位随访27.4个月时，患者中位OS达10.3个月，18个月OS率达45.5%；其中应答者中位OS未达到，显著优于无应答者（3.2个月，P<0.001）（图9）。在安全性方面，无患者因毒性停药，无分化综合征发生，仅1例QT间期延长（剂量调整后缓解），无aGVHD，仅2例1级cGVHD，安全性可管理。
图9. 移植后复发AML患者接受IVO治疗的中位OS和中位PFS
总之，IVO在mIDH1 AML移植后维持与复发挽救治疗中均展现出显著价值，既填补了移植后降低复发风险的治疗空白，又为复发患者提供了安全有效的挽救方案。
谭业辉 教授
吉林大学第一医院血液科副主任，主任医师，教授，博士生导师
中华医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会移植学组委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会(csco）理事
中国医药教育协会血液学分会委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员
中国中西医结合学会血液学分会委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会委员
中国初保会造血干细胞移植专委会常委
中华医学会吉林省血液学分会常委
吉林省医师学会血液学分会常委
吉林省健康管理学会血液学分会副主委
中华医学会长春市血液学分会主委
主要专业白血病诊治及造血干细胞移植
参考文献
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有效期至2027年12月27日
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