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激素受体阳性晚期乳腺癌治疗新视野：从ESMO进展看一线优化与后线突围

2025年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是晚期乳腺癌中最常见的亚型，约占所有病例的60%-70%。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已确立为一线标准方案，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但耐药后的治疗选择及特殊人群的优化策略仍面临诸多挑战。
在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项重磅研究结果公布，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗提供了新的循证医学证据。特别是中国学者在新型CDK抑制剂及ADC药物领域的突破性进展，更是引发了全球关注。本次课程将深度解读ESMO大会上的关键研究，探讨CDK4/6抑制剂时代的治疗格局演变、新型靶向药物的崛起以及ADC药物在后线治疗中的排兵布阵。

一线治疗新突破：

新型CDK2/4/6抑制剂的崛起

虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准，但原发性或继发性耐药仍不可避免。机制研究表明，Cyclin E/CDK2通路的激活是CDK4/6抑制剂耐药的关键机制之一。因此，同时靶向CDK2、CDK4和CDK6的新一代抑制剂成为研发热点。

中国原研之光：库莫西利一线治疗研究

在本届ESMO大会上，由中山大学孙尔威教授团队口头报告的 CONTINUE-02 研究，评估了国产新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群对比氟维司群单药一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。

机制优势：库莫西利不仅抑制CDK4/6，还强效抑制CDK2，理论上可延缓耐药发生，且具有潜在的抗肿瘤活性优势。
研究设计：这是一项随机、开放标签的III期研究，入组了432例内分泌敏感或初治的晚期患者，按2:1随机分配至库莫西利联合氟维司群组或氟维司群单药组。
疗效数据：

o PFS获益：主要终点研究者评估的中位PFS显示出显著的统计学差异。库莫西利联合组尚未达到中位PFS，而对照组为20.2个月，HR值为0.57，意味着疾病进展或死亡风险降低了43%。独立评审委员会（IRC）评估结果与之高度一致。

o 亚组分析：无论患者是否存在内脏转移（HR=0.57）或肝转移（HR=0.42），联合治疗组均展现出一致的获益趋势，特别是肝转移亚组获益更为显著。
安全性考量：

o 消化道毒性：需关注腹泻（全级91.9%，≥3级6.6%）和呕吐（全级75.2%，≥3级2.4%）的发生率，这可能与药物同时抑制CDK9有关。

o 骨髓抑制：中性粒细胞减少发生率较高（75.9%），但≥3级仅为20.3%，相对可控。

o 代谢异常：低钾血症发生率较高，可能与腹泻呕吐导致的电解质丢失有关。

临床启示：库莫西利作为首个在大型III期研究中取得阳性结果的CDK2/4/6抑制剂，为一线治疗提供了新的强力选择。尽管其消化道毒性管理具有一定挑战，但其卓越的疗效数据，尤其是对内脏转移患者的获益，使其有望成为未来的重磅药物。

治疗策略再思考：

CDK4/6抑制剂的最佳介入时机

关于CDK4/6抑制剂是一线使用还是二线使用（即在一线单药内分泌治疗进展后使用）的争论，一直是临床热点。SONIA研究曾试图回答这一问题。

SONIA研究的长期随访数据

SONIA研究是一项在荷兰开展的随机III期试验，比较了“一线CDK4/6抑制剂+AI序贯二线氟维司群”与“一线AI序贯二线CDK4/6抑制剂+氟维司群”两种策略

PFS2与OS无差异：最新的随访数据显示，两种策略在PFS2（至第二次进展时间）和OS上均未见统计学差异。虽然数值上“一线使用”组略占优，但随着时间推移，生存曲线逐渐靠拢甚至交叉。
成本效益：研究者提出，将其推迟至二线使用可大幅降低医疗成本并减少毒性暴露。

对临床实践的冲击与局限

尽管SONIA研究结果引发了广泛讨论，但其并不足以撼动CDK4/6抑制剂的一线标准地位，原因在于：

局限性：该研究为开放标签，主要使用帕博利珠单抗，且排除了内脏危象患者，绝经后患者比例过高，无法完全代表当前广泛使用的阿贝西利和瑞波西利及全人群特征。
现实考量：对于肿瘤负荷大、症状明显或年轻患者，一线使用CDK4/6抑制剂带来的PFS获益（通常延长1年以上）具有不可替代的临床价值（如推迟化疗、缓解症状）。SONIA策略可能更适用于老年、低肿瘤负荷、无法耐受CDK4/6抑制剂毒性的特定人群。

ESR1突变的全程管理：从监测到精准治疗

ESR1突变是芳香化酶抑制剂（AI）耐药的主要机制之一。随着液体活检技术的发展，针对ESR1突变的动态监测及精准干预成为可能。

SERENA-6研究的患者报告结局（PRO）

SERENA-6研究探索了在CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗期间，通过ctDNA监测发现ESR1突变但影像学未进展时，及时将AI更换为口服SERD药物 Camizestrant（AZD9833）的策略。

PFS获益：既往数据显示，早期切换策略显著延长了PFS（16个月 vs 9.2个月，此处数据根据语音修正，需核对最新发表数据）。
生活质量：本次ESMO公布的PRO数据显示，Camizestrant组在维持生活质量、延缓症状恶化（如疼痛、疲劳）方面表现更佳，且并未因更换药物而增加显著的毒性负担。这为“分子复发”阶段的早期干预提供了有力支持。

新一代口服SERD：Giredestrant的突破

acelERA Breast等研究曾遭遇挫折，但新一代口服SERD药物 Giredestrant 在 evERA Breast（此处推测为相关研究，语音提及“Gerdestron”）中带来了希望。

研究设计：评估Giredestrant联合依维莫司对比医生选择的内分泌治疗（AI或氟维司群）联合依维莫司在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效。
疗效亮点：在ESR1突变亚组中，Giredestrant联合组的中位PFS达到9.9个月，显著优于对照组的5.45个月（HR=0.38）。在ITT人群中也观察到了一致的获益趋势。
安全性：Giredestrant联合组的依从性更好，尽管3-4级不良反应略高，但主要与依维莫司相关（口腔炎、腹泻等）。心动过缓发生率极低。

临床启示：对于ESR1突变人群，在CDK4/6抑制剂进展后，口服SERD联合靶向药物（如mTOR抑制剂）可能成为新的标准二线治疗方案。

靶向通路的拓展：

PI3K/AKT/mTOR的新型抑制剂

针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常，除了已上市的Alpelisib和卡匹色替b外，新型抑制剂正在通过机制创新寻求突破。

Gedatolisib：双重抑制的威力

Gedatolisib 是一种泛PI3K和mTOR双重抑制剂。其在PIK3CA野生型人群中的研究结果令人耳目一新。

三药联合：研究对比了Gedatolisib+CDK4/6抑制剂+氟维司群（三药）、Gedatolisib+氟维司群（双药）与标准内分泌治疗。结果显示，三药联合组的中位PFS最长（9.3个月），双药组（7.4个月）也优于对照组。
野生型获益：该研究证实，即使在PIK3CA野生型患者中，阻断该通路也能发挥抗肿瘤作用，可能通过抑制旁路激活延缓耐药。
安全性：虽然缺乏CDK4/6抑制剂的双药组中性粒细胞减少率下降，但需关注粘膜炎、高血糖等通路相关毒性。

后线治疗的ADC革命：

TROP-2 ADC的强力突围

在内分泌耐药及化疗经治的后线治疗中，ADC药物正以压倒性优势重塑格局。继T-DXd在HER2低表达人群中确立地位后，TROP-2 ADC药物也迎来了爆发。

OptiTROP-Breast02研究：国产ADC的优异表现

本届ESMO上，由李曼教授口头报告的 OptiTROP-Breast02 研究，评估了国产TROP-2 ADC Sacituzumab Tirumotecan (SKB264/MK-2870) 对比化疗在多线经治（既往接受过CDK4/6抑制剂和化疗）HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。

PFS翻倍：SKB264组的中位PFS达到8.3个月，较化疗组的4.1个月实现了翻倍（HR显著）。
全面获益：OS、ORR及DCR均显著优于化疗组，且DoR更长。
安全性：主要为血液学毒性，未出现导致停药的严重治疗相关不良事件，且口腔炎发生率需关注但可控。

ADC药物的排兵布阵

目前，针对HR+/HER2-晚期乳腺癌，已有多种ADC药物可供选择：

HER2低表达：首选 T-DXd（DB04研究），需关注间质性肺病（ILD）和恶心呕吐。
全人群（尤其是HER2零表达）： SG)和 Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 及 SKB264 均展现出潜力。SG需重点管理中性粒细胞减少和腹泻；Dato-DXd需关注口腔炎和干眼症；SKB264则需平衡血液学毒性与口腔炎。

未来，ADC药物的应用顺序及耐药后的序贯治疗（ADC after ADC）将是临床研究的重点。

总结与展望

2025 ESMO大会为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来了全方位的进展：

一线基石更加稳固：CDK4/6抑制剂仍是一线标准。新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利的成功，为一线治疗提供了更强效的选择，尤其是针对内脏转移人群。
精准分层与动态调整：对于ESR1突变人群，口服SERD（如Camizestrant、Giredestrant）及其联合方案正逐渐走向临床，通过ctDNA监测实现治疗方案的动态调整（如SERENA-6模式）将是未来趋势。
靶向通路的深耕：针对PI3K/AKT/mTOR通路的双重抑制剂Gedatolisib在野生型人群中的获益，拓宽了靶向治疗的边界。
后线ADC的百花齐放：SKB264等TROP-2 ADC药物的优异数据，进一步丰富了后线治疗的武器库。安全性管理将成为ADC药物选择的重要考量因素。

总而言之，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗正朝着“一线更强效、二线更精准、后线更多元”的方向发展。临床医生需紧跟前沿，结合患者特征制定个体化的全程管理策略，以实现生存期与生活质量的双重获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia