首页 > 文章详情

HER2阳性晚期乳腺癌治疗新格局：2025 ESMO研究进展深度解析

2025年12月12日

编译：

来源：肿瘤资讯

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗领域近年来发展迅猛，特别是抗体偶联药物（ADC）的崛起，正在深刻重塑治疗格局。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，多项重磅研究结果公布，为临床实践提供了新的循证医学证据。
本次课程将聚焦ESMO大会上关于HER2阳性晚期乳腺癌的三项关键口头报告（Oral Presentation），深度解析DESTINY-Breast09、SHR-A1811及SHR-A166等研究的最新数据。这些研究不仅涵盖了一线、二线及后线治疗的优化策略，更展示了国产原研药物在ADC领域的强劲实力。我们将从疗效、安全性及亚组分析等多个维度，探讨这些新进展如何影响未来的临床决策与指南更新。

一线治疗新标杆：

DESTINY-Breast09研究亚组分析

研究背景与设计

DESTINY-Breast09（DB09）是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd（德曲妥珠单抗）单药或联合帕妥珠单抗对比标准治疗THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效与安全性。

在此前的ASCO大会上，T-DXd联合帕妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）已达到惊人的40个月以上，显著优于THP组的约26个月。本次ESMO大会进一步公布了基于不同临床特征的详细亚组分析数据。

亚组分析深度解读

治疗状态（初治 vs 复发）：无论患者是初诊IV期还是经治复发，T-DXd联合帕妥珠单抗组均展现出一致的PFS获益。

o 初治亚组：THP组中位PFS为31.2个月，而T-DXd联合组数值上更优（具体数值未达），HR值显示显著获益。

o 复发亚组：T-DXd联合组中位PFS达到38个月以上，显著优于THP组的22.5个月。
激素受体（HR）状态：无论HR阳性还是阴性，T-DXd联合方案均优于标准THP方案。

o HR阳性：PFS约为38个月 vs 27.7个月。

o HR阴性：PFS达到40个月以上 vs 22.6个月。
PIK3CA突变状态：PIK3CA突变通常预示着抗HER2治疗疗效不佳。但在本研究中，无论是否存在突变，T-DXd联合组均表现出显著优势。特别是突变亚组，PFS达到36个月以上，远超THP组的8.11个月，提示T-DXd可能克服PIK3CA突变带来的耐药。
疗效深度（ORR & DoR）：T-DXd联合帕妥珠单抗组的客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）均优于THP组。对于初诊IV期患者，DoR从31.3个月延长至39.2个月；对于复发患者，DoR从21.9个月延长至35.3个月。

安全性考量

安全性数据与既往报道一致，未发现新的安全信号。T-DXd联合帕妥珠单抗组的安全性特征与单药T-DXd及THP组相当，且在各亚组中保持一致。

临床启示：DB09研究的亚组分析进一步夯实了T-DXd联合帕妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新标准的地位。无论患者的既往治疗史、激素受体状态或PIK3CA突变状态如何，该方案均能带来显著的生存获益。未来，这一方案有望被纳入各大权威指南，成为一线治疗的首选推荐。

二线治疗新选择：SHR-A1811-HR01研究

研究设计与入组人群

SHR-A1811-HR01是一项头对头比较国产ADC药物SHR-A1811与吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的随机对照III期研究。
入组标准包括：晚期阶段接受过曲妥珠单抗或紫杉类治疗，或在早期辅助治疗期间/结束后12个月内复发的患者。这一设计精准对标了当前国内标准的二线治疗方案。

疗效数据解析

PFS获益：SHR-A1811组的中位PFS达到30.6个月，显著优于吡咯替尼联合卡培他滨组的8.3个月。这一巨大的生存获益差异，确立了SHR-A1811在二线治疗中的强势地位。
ORR提升：SHR-A1811组的ORR高达81.7%，远高于对照组的55.9%。
亚组一致性：绝大多数预设亚组均显示SHR-A1811具有显著优势。

安全性谱差异

毒性谱是两者最大的区别：

SHR-A1811：主要不良反应为血液学毒性（如白细胞、中性粒细胞减少），肝毒性多为1-2级，间质性肺病（ILD）发生率需关注但总体可控。
吡咯替尼+卡培他滨：主要表现为腹泻、手足综合征及肾功能指标异常（肌酐、尿素氮升高）。

横向对比与思考：虽然不能直接进行跨试验比较，但SHR-A1811的数据令人联想到DESTINY-Breast03（DB03）研究中的T-DXd。

人群差异：DB03入组了更多后线患者及基线脑转移比例更高的患者（约10%-20%），而SHR-A1811研究主要为二线人群，基线脑转移比例较低（约3%-4%）。
疗效对比：DB03中T-DXd的CR率为21%，而SHR-A1811本研究中CR率为4.2%。这可能与药物机制及入组人群特征有关。
安全性差异：T-DXd需重点关注ILD风险，而SHR-A1811的血液学毒性更为突出，但总体安全性良好。

临床启示：SHR-A1811凭借卓越的PFS和ORR数据，有望成为国内HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准，甚至具备冲击一线的潜力。

后线治疗新突破：SHR-A166-001研究

药物机制与特点

SHR-A166（博度曲妥珠单抗）是一种新型ADC药物，通过酶切连接子将细胞毒药物与抗HER2抗体偶联。其独特优势在于：

新型抗肿瘤机制：高效杀伤肿瘤细胞。
低胃肠道毒性：无需预防性使用止吐药。
安全性良好：血液学、肝毒性及ILD发生率较低，但需关注眼毒性（如干眼、角膜损伤）。

研究结果解读

SHR-A166-001是一项在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中对比T-DM1的随机对照研究。入组患者既往接受过曲妥珠单抗及一线或二线以上治疗。

PFS优势：SHR-A166组的中位PFS达到11个月，显著优于T-DM1组的4.4个月。
OS获益趋势：HR值为0.62，降低了38%的死亡风险，显示出良好的生存获益趋势。
安全性：除了眼毒性外，SHR-A166的毒性谱与T-DM1相似，且在某些方面（如血小板减少）表现更优。

临床启示：SHR-A166是继T-DXd之后，第二个在头对头比较中战胜T-DM1的ADC药物。其在后线治疗中的优异表现，特别是针对多线经治人群的持续获益，使其成为晚期乳腺癌排兵布阵中的重要一员。眼毒性的管理将是未来临床应用中的关注重点。

联合治疗探索：SHR-A1811联合帕妥珠单抗

研究目的与设计

鉴于DB09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗的成功，SHR-A1811联合帕妥珠单抗的探索显得顺理成章。这是一项Ib/II期研究，旨在确定最佳联合剂量并初步评估疗效。

剂量爬坡与疗效探索

剂量选择：研究对比了3.2mg/kg、4.8mg/kg及6.4mg/kg三个剂量的SHR-A1811。结果显示，4.8mg/kg与6.4mg/kg剂量的ORR相似，均优于3.2mg/kg。
DoR与PFS：4.8mg/kg剂量组展现出更优的缓解持续时间（DoR）及PFS趋势。
安全性：在Ib期阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

结论：该研究确定了4.8mg/kg为SHR-A1811联合帕妥珠单抗的最佳推荐剂量（RP2D），兼顾了疗效与安全性，为后续大规模临床试验奠定了基础。

总结与展望

2024 ESMO大会为HER2阳性晚期乳腺癌治疗带来了清晰的指引：

一线治疗：T-DXd联合帕妥珠单抗（DB09模式）凭借跨亚组的卓越疗效，正加速迈向一线标准治疗的宝座。无论是初治、复发，还是伴有PIK3CA突变的高危人群，该方案均展现出压倒性优势。
二线治疗：国产ADC药物SHR-A1811异军突起，PFS突破30个月，以显著优势击败现有标准（吡咯替尼+卡培他滨），有望重塑国内二线格局。
后线治疗：SHR-A166在与T-DM1的对决中胜出，为多线经治患者提供了新的高效选择，其独特的低胃肠道毒性优势值得关注。

未来，随着国产原研药物的不断成熟和国际多中心研究的深入，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗将更加精准、高效且可及。临床医生需密切关注这些新药的上市进程及指南更新，结合患者具体情况，制定最优化的全程管理策略。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia