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HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优化策略：从泛人群获益到精准分层管理

2025年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌作为全球及中国女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗格局的演变始终备受关注。其中，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型占据了晚期乳腺癌患者群体的约65%，是临床诊疗中基数最大、挑战最为严峻的人群。

随着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世与广泛应用，HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗迈入了“靶向+内分泌”的新时代，患者的中位无进展生存期（PFS）显著延长至28-33个月。然而，面对日益丰富的药物选择（如帕博利珠单抗、阿贝西利、瑞波西利、达尔西利等）以及复杂的耐药机制（如PIK3CA突变），临床医生如何基于患者特征、肿瘤负荷及分子生物学标志物进行精准排兵布阵，成为进一步提升疗效的关键。本次课程将聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优化策略，结合最新的循证医学证据与指南推荐，探讨在CDK4/6抑制剂时代下的个体化诊疗路径。

治疗现状与挑战：

CDK4/6抑制剂重塑一线标准

内分泌治疗的进阶之路

回顾HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗历史，内分泌治疗始终是基石。从早期的单药他莫昔芬（TAM），到芳香化酶抑制剂（AI）及氟维司群，治疗手段不断丰富。然而，CDK4/6抑制剂的出现具有划时代意义，它通过阻断细胞周期从G1期向S期转化，显著逆转了内分泌耐药，确立了“CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（AI或氟维司群）”作为晚期一线标准方案的地位。

达尔西利的中国数据

在众多CDK4/6抑制剂中，我国自主研发的达尔西利在DAWNA-2研究中展现了亮眼数据。该研究显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，中位PFS高达30.6个月，显著优于安慰剂组，降低疾病进展风险49%（HR=0.51）。这一结果不仅验证了CDK4/6抑制剂的类效应，也为中国患者提供了更具可及性的选择。

中国人群特征与药物选择

中国乳腺癌患者具有发病年龄轻、绝经前比例高、PIK3CA突变频率高等特点。DAWNA-2等研究纳入了绝经前患者，证实了在联合卵巢功能抑制（OFS）的基础上，CDK4/6抑制剂同样能带来显著获益。此外，不同药物的安全性谱差异（如肝毒性、腹泻、骨髓抑制）也要求我们在临床实践中需结合患者体质进行个体化选择。

策略优化一：

基于复发风险与既往治疗史的内分泌搭档选择

一线治疗中，CDK4/6抑制剂的搭档选择（AI vs 氟维司群）需依据患者的复发风险及既往辅助治疗情况进行分层。

复发风险分层

高复发风险：对于无病间期（DFI）较短（<12个月）、淋巴结转移负荷大（≥4枚）或伴有高危临床因素的患者，虽然PARSIFAL研究显示帕博利珠单抗联合AI与联合氟维司群在一线治疗中PFS无显著差异，但考虑到氟维司群作为选择性雌激素受体下调剂（SERD）的独特机制，对于既往辅助AI治疗失败或快速进展的患者，联合氟维司群可能是更优选择。
中低复发风险：对于DFI较长、肿瘤负荷较小的患者，CDK4/6抑制剂联合AI是标准且经济的选择。

绝经状态的管理

绝经前晚期乳腺癌患者的治疗原则与绝经后相似，但必须联合有效的OFS（如GnRH激动剂或手术去势）。Monaleesa-7研究已证实，瑞波西利联合内分泌治疗（AI/他莫昔芬）+OFS在绝经前患者中具有显著的PFS和OS获益。达尔西利的研究同样支持这一策略。

策略优化二：内脏危象的精准应对

内脏危象是指由症状、体征、实验室检查及疾病快速进展确认的严重脏器功能障碍。对于这部分患者，传统观念倾向于首选化疗以快速控制病情，但在CDK4/6抑制剂时代，这一观念正在被挑战。

内脏危象的定义与识别

中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南对内脏危象有明确定义，包括：

肺癌性淋巴管炎伴呼吸困难
有症状的内脏转移（如大量胸腔积液、腹水）
弥漫性肝转移伴肝功能受损（胆红素升高）
广泛骨髓转移伴全血细胞减少
脑膜转移或有症状的脑实质转移

RIGHT Choice研究的启示

RIGHT Choice研究对比了瑞波西利联合内分泌治疗与含化疗方案在一线治疗侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。结果显示，瑞波西利组的中位PFS显著优于化疗组（24.0个月 vs 12.3个月），且不良反应更可控。这提示对于非严重的内脏危象或肿瘤负荷较大但尚未导致器官衰竭的患者，CDK4/6抑制剂联合方案可作为首选。

中国数据：DAPIC研究的突破

由国内专家牵头的DAPIC研究进一步聚焦于严格定义的内脏危象人群。该研究探索了达尔西利联合内分泌治疗的疗效，结果显示6个月的总生存（OS）率达到92.5%，中位PFS为10.74个月。这一数据表明，即便是在极高危的内脏危象人群中，强效的CDK4/6抑制剂联合方案仍能实现快速缩瘤和病情稳定，且起效时间短，为部分不耐受化疗或拒绝化疗的患者提供了新选择。

临床决策路径

强HR阳性且非危及生命：优先推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
严重内脏危象（如肝衰竭、呼吸衰竭）：仍建议优先考虑化疗以挽救生命，待病情稳定后再序贯内分泌治疗。
既往内分泌原发耐药：需谨慎评估，必要时联合化疗或新型靶向药物。

策略优化三：基于安全性谱的药物个体化选择

不同的CDK4/6抑制剂在化学结构和激酶选择性上的微小差异，导致了其毒性谱的不同。临床医生应根据患者的基础疾病和耐受性进行选择。

骨髓抑制的管理

帕博利珠单抗、瑞波西利和达尔西利的主要不良反应为中性粒细胞减少。对于骨髓储备功能差、既往多线化疗或高龄患者，需密切监测血象。达尔西利的哌啶结构优化使其肝脏毒性相对较低，这对于中国乙肝病毒携带率较高的人群具有潜在优势。

胃肠道毒性的考量

阿贝西利的主要不良反应为腹泻，发生率较高但多为轻中度。对于既往有胃肠道疾病（如肠易激综合征）或无法耐受腹泻的患者，可能需要规避或减量。相反，对于中性粒细胞减少无法耐受的患者，阿贝西利的骨髓毒性相对较轻，可作为替代。

肝毒性与QTc间期延长

瑞波西利需关注转氨酶升高及QTc间期延长的风险，用药期间需定期监测心电图和肝功能。达尔西利在肝毒性方面表现相对温和。

策略优化四：

PIK3CA突变人群的精准联合治疗

PI3K/AKT/mTOR通路是HR+乳腺癌内分泌耐药的重要机制之一，约40%的HR+晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变。针对这一靶点的精准治疗已成为一线优化的新方向。

INAVO120研究：三药联合的胜利

INAVO120研究探索了PI3K抑制剂伊那利塞联合帕博利珠单抗和氟维司群一线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。

PFS获益：三药联合组的中位PFS达到15.0个月，显著优于对照组，HR=0.43。
OS趋势：虽然OS数据尚不成熟，但已显示出积极趋势。
这一研究结果提示，对于携带PIK3CA突变的患者，在一线治疗中直接引入PI3K抑制剂联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（“三药联合”），可能克服原发耐药，显著延长生存期。

临床检测的重要性

鉴于PIK3CA突变的高发生率及其对治疗决策的影响，建议所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在确诊时或一线治疗前，常规进行PIK3CA基因检测（通过肿瘤组织或ctDNA），以筛选适合精准治疗的人群。

总结与展望

HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗已不再是“一刀切”的内分泌单药时代，而是进入了精细化、分层化的靶向联合治疗新阶段。

标准确立：CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群是目前绝大多数患者的一线标准方案。
分层管理：需依据患者的复发风险、绝经状态、既往治疗反应及无病间期，灵活选择内分泌搭档（AI vs 氟维司群）。
危象应对：对于内脏危象患者，除化疗外，CDK4/6抑制剂联合方案（如达尔西利方案）展现了良好的救治潜力，可作为一种去化疗的选择。
精准突围：PIK3CA突变检测应作为常规，三药联合方案（PI3K抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌）为突变人群带来了一线治疗的新希望。
安全性考量：结合药物毒性谱与患者基础疾病进行个体化选药，是保障长期治疗依从性的关键。

未来，随着更多新型靶向药物（如口服SERD、AKT抑制剂等）的研发及生物标志物的探索，HR+晚期乳腺癌的慢病化管理将更加精准和高效。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia