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从“魔法子弹”到治愈希望：ADC药物重塑乳腺癌诊疗格局的百年进阶

2025年12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“魔法子弹”（Magic Bullet），这个由诺贝尔奖得主Paul Ehrlich在1913年提出的概念，曾是人类对抗癌症最浪漫的构想。历经百年探索，随着抗体偶联药物（ADC）的爆发式进展，这一构想已照进现实。从早期的概念验证到如今T-DXd、T-DM1及国产ADC药物的百花齐放，ADC正引领乳腺癌治疗从“精准”迈向“治愈”。本文结合最新ESMO及其他国际会议的前沿数据，深度剖析ADC药物的研发历程、结构设计逻辑、关键临床研究突破以及耐药机制的应对策略。张教授的分享不仅涵盖了HER2、Trop-2等成熟靶点，更对国产创新药及未来联合治疗方向进行了前瞻性展望。

百年回眸：ADC药物的研发进化史

ADC药物的研发并非一蹴而就，而是跨越了一个世纪的接力长跑，主要经历了三个关键阶段：

概念萌芽期（1913年-1980s）

早在1913年，德国免疫学家Paul Ehrlich提出了“魔法子弹”的设想，即通过一种载体将毒素精准投递至病灶。然而，受限于当时的科技水平，这仅停留在理论层面。直到20世纪50年代，基于IgG与甲氨蝶呤（MTX）偶联的分子出现，虽然验证了概念，但由于早期大分子单抗多为鼠源性（异源蛋白），人体产生强烈的免疫排斥反应（HAMA），且缺乏人源化技术，导致其无法真正成药。

探索与曲折期（1980s-2010年）

随着单克隆抗体人源化技术的突破（如曲妥珠单抗的问世），ADC研发进入快车道。早期的临床尝试包括利用抗CEA抗体偶联长春地辛，但因制药工艺限制，药物达到肿瘤组织的比例极低（<12%），疗效不佳。

2000年，全球首款ADC药物Mylotarg (Gemtuzumab ozogamicin) 获批用于急性髓系白血病（AML）。然而，由于连接子不稳定导致严重的脱靶毒性及致死性不良反应，该药于2010年一度撤市。这一阶段的教训惨痛，但也为后续研发积累了宝贵经验。

爆发与成熟期（2010年至今）

第三阶段是我们当前所处的“黄金时代”。随着定点偶联技术的成熟、新型细胞毒素（Payload）的发现以及靶点选择的精准化，二代（如T-DM1）和三代（如T-DXd、SG）ADC药物层出不穷。目前全球在研ADC药物超过350款，其中中国贡献了超过166款，成为全球ADC研发的热土。

解构“魔法子弹”：

ADC药物设计的五大核心要素

ADC药物并非简单的“抗体+化疗”，其精妙之处在于五个核心构件的完美平衡：

靶点（Target）：如HER2、Trop-2等。理想的靶点不仅需要在肿瘤组织中高表达，更需具备内吞特性（Internalization）。药物结合抗原后需被内吞入细胞，经溶酶体裂解后释放毒素，这是发挥细胞毒作用的关键。
抗体（Antibody）：需具备低免疫原性、高亲和力和长半衰期，主要承担“导航”功能。
连接子（Linker）：连接抗体与毒素的桥梁。早期的不稳定连接子会导致毒素在血液中提前释放，产生全身毒性。新一代ADC多采用可裂解连接子，既保证循环中的稳定性，又能确保在肿瘤细胞内高效释放。
毒素/载药（Payload）：ADC所携带的毒素毒性通常是常规化疗药（如紫杉醇、蒽环类）的100-1000倍。之所以能使用如此高毒性的分子，全赖于ADC的精准递送。此外，新型毒素（如DXd）具有膜通透性，可穿透细胞膜杀伤邻近的肿瘤细胞，即 “旁观者效应”（Bystander Effect），这对于克服肿瘤异质性至关重要。
偶联方式（Conjugation）：从早期的随机偶联（导致DAR值不稳定，0-8不等）进化为现在的定点偶联技术，确保了药物均一性（DAR值固定，如2或8）和质量可控。

HER2 ADC：从后线突围到全病程覆盖

HER2阳性乳腺癌是ADC药物应用最成熟的领域，经历了从T-DM1到T-DXd的技术迭代。

T-DM1：二代ADC的奠基之作

EMILIA研究证实，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）在HER2阳性晚期二线治疗中优于“拉帕替尼+卡培他滨”。随后，KATHERINE研究确立了其在早期新辅助治疗non-pCR（未达病理完全缓解）人群中的辅助强化地位。然而，T-DM1采用不可裂解连接子，缺乏旁观者效应，这限制了其在低表达或异质性肿瘤中的疗效。

T-DXd（DS-8201）：三代ADC的颠覆性突破

T-DXd（德曲妥珠单抗）凭借高DAR值（~8）、可裂解连接子及强大的旁观者效应，正在改写指南：

晚期后线与二线：DESTINY-Breast03 (DB03) 研究显示，T-DXd二线治疗的中位PFS长达28.8个月，显著优于T-DM1的6.8个月，确立了二线新标准。
晚期一线挑战：DESTINY-Breast09 (DB09) 正在挑战THP（紫杉类+曲妥珠+帕妥珠）的一线地位。近期会议披露的数据显示，其PFS获益显著（注：讲课中提到PFS延至40.7个月，需关注最终发表数据），且在不同亚组（如PI3K突变）中获益一致。
早期新辅助与辅助：DESTINY-Breast11 (DB11) 显示，T-DXd序贯THP方案较传统AC-THP方案，pCR率绝对值提高了11.2%，在HR阴性人群中pCR率甚至高达83%。同时，针对non-pCR人群的辅助治疗，T-DXd相比T-DM1进一步提高了3年iDFS（绝对获益8.7%）。
HER2低表达与超低表达：DESTINY-Breast04 (DB04) 首次证实抗HER2治疗在HER2低表达（IHC 1+或2+/FISH-）人群有效。随后DESTINY-Breast06 (DB06) 进一步将获益人群拓展至HER2超低表达（Ultra-low），无论HR状态及基因突变情况如何，均能获益。

中国力量的崛起

国产HER2 ADC药物同样表现亮眼，展现出差异化优势：

RC48（维迪西妥单抗）：差异化布局HER2阳性伴肝转移人群，PFS达到9.9个月，已获批相应适应症。
SHR-A1811：在HER2阳性晚期二线治疗中，PFS达到了惊人的30.6个月（近期会议数据），并被纳入优先审评。
ARX788 & A166：均在二线治疗中取得了优于传统TKI联合方案的阳性结果，其中A166近期已获批上市。

Trop-2 ADC：三阴性乳腺癌的破局者

Trop-2在多种实体瘤中高表达，成为继HER2之后最热门的靶点。

SG（戈沙妥珠单抗）：开启TNBC治疗新时代

ASCENT研究证实，SG在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）后线治疗中显著优于化疗，PFS和OS双重获益。

前线探索：ASCENT-03 针对PD-L1阴性的一线TNBC患者，SG对比化疗显著延长PFS。ASCENT-04 则探索了SG联合免疫治疗（PD-1/L1抑制剂），利用ADC的免疫激活效应（Immunogenic Cell Death, ICD）协同增效，取得了优于“化疗+免疫”的数据。
HR+/HER2-领域：TROPiCS-02 研究证实SG在内分泌耐药的HR+晚期人群中同样有效，尽管绝对获益幅度（约1-2个月）略逊于TNBC，但这与其在不同亚型中的生物学活性有关。

Dato-DXd与SKB264：更优的治疗窗

Dato-DXd：采用DXd毒素但结构设计不同，TROPION-Breast01 研究显示其在HR+/HER2-后线治疗中PFS获益明确，且口腔黏膜炎等不良反应较SG更低，体现了更好的安全性。
SKB264（芦康沙妥珠单抗）：国产Trop-2 ADC，不仅在TNBC中获批，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中也显示出优异的PFS和OS获益趋势（HR=0.33），已获CDE优先审评资格。

新靶点、耐药机制与未来展望

新兴靶点百花齐放

除了HER2和Trop-2，针对LIV-1（SLC39A6）、Nectin-4、HER3、B7-H3、B7-H4等靶点的ADC药物也进入临床阶段。

HER3-DXd：HER3本身虽无激酶活性，但与HER2形成的异源二聚体致癌性最强。HER3-DXd通过阻断这一通路，在HER2耐药患者中展现潜力。
双抗ADC：如针对HER2双表位或双靶点的ADC（如TQB2102），试图进一步提高内吞效率和杀伤力。

直面耐药：机制与对策

ADC药物的耐药机制复杂，涉及抗原下调、内吞障碍、溶酶体功能缺陷及毒素耐药等。

联合TKI：如HER2CLIMB等研究提示，TKI（如奈拉替尼、图卡替尼）可上调细胞表面HER2表达，并阻断下游信号通路，与ADC联用可逆转耐药。
联合免疫：ADC诱导的细胞损伤可暴露肿瘤抗原，与免疫检查点抑制剂联用具有协同增效潜力。
联合他汀类药物：基础研究发现，ADC内吞依赖小窝蛋白-1（Caveolin-1），而他汀类药物通过调节脂质代谢可影响小窝蛋白表达，从而增敏ADC的内吞效率。

序贯治疗策略

临床实践中，患者对一种ADC耐药后，换用另一种ADC（“ADC after ADC”）是否有效？目前的共识是：换靶点（如HER2耐药后换Trop-2）或换毒素（如微管抑制剂耐药后换拓扑异构酶抑制剂）是可行的策略。未来需要更多临床研究来确立最佳序贯顺序。

结语

历经百年，ADC药物已从概念走向辉煌，实现了从晚期后线到早期前线的全方位突破。它不仅让HER2阳性乳腺癌的生存期大幅延长，更为难治性三阴性乳腺癌带来了新希望。随着技术的不断迭代（如双特异性ADC、新型连接子），以及对耐药机制和联合策略的深入探索，我们有理由相信，ADC药物将推动乳腺癌治疗迈向真正的“治愈”时代。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia