首页 > 文章详情

【临床洞察】EGFR L858R突变蛋白表达：早期NSCLC术后复发预警与治疗决策的潜在靶点

12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗体系中，第三代EGFR-TKI奥希替尼已成为核心治疗药物，显著改善了患者的生存预后。但临床实践中，不同EGFR突变亚型患者的治疗响应存在明显异质性，其中外显子21 L858R突变患者对EGFR-TKI的疗效普遍弱于19外显子缺失突变患者，成为临床治疗的难点。近期一项日本多中心回顾性研究，通过免疫组化技术深入探索了EGFR L858R突变蛋白表达水平的临床价值，为优化该亚型患者的术后管理与治疗策略提供了重要参考。

研究背景：

L858R突变亚型的治疗困境与探索方向

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因变异之一，其中19外显子缺失和21外显子L858R突变占所有EGFR敏感突变的80%以上。尽管奥希替尼等第三代EGFR-TKI显著提升了整体治疗疗效，但亚组数据一致显示，L858R突变患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）均不及19外显子缺失患者。此外，早期L858R突变NSCLC患者术后复发风险亦存在个体差异，传统临床病理特征难以精准预判。因此，寻找能够有效评估患者预后、指导治疗决策的生物标志物，成为改善L858R突变NSCLC患者管理的关键突破口。

此前，关于EGFR突变蛋白表达水平与治疗疗效、疾病预后的关联性尚未明确。本研究通过对术后复发的L858R突变NSCLC患者样本进行免疫组化染色，系统分析L858R突变蛋白表达强度与奥希替尼治疗疗效、术后无病生存期（DFS）及总生存期（OS）的相关性，旨在挖掘其作为预后预测标志物的潜在价值。

研究设计与患者基线特征

该研究回顾性纳入日本5家医院的23例术后复发EGFR L858R突变NSCLC患者，通过免疫组化染色对肿瘤组织中EGFR L858R突变蛋白的表达水平进行量化评分，并根据评分结果分为低表达组（评分0-3分）和高表达组（评分4-8分）。研究核心终点包括：奥希替尼治疗的ORR、PFS、OS，以及术后DFS；同时分析两组患者的临床病理特征差异，排除混杂因素影响。

基线数据显示，入组患者中位年龄为72岁，性别分布相对均衡（男性43.5%），近半数患者有吸烟史（43.5%），34.8%的患者术后病理分期为III期，提示该队列具有一定的高危复发特征。分组结果显示，低表达组占43.5%，高表达组占56.5%，两组患者在年龄、性别、吸烟史、病理分期等关键临床特征上无显著差异，保证了后续疗效与预后分析的可靠性。

核心研究结果：

聚焦复发预警价值，治疗疗效无显著差异

（一）L858R突变蛋白表达与奥希替尼治疗疗效无关

研究中位随访数据显示，奥希替尼治疗L858R突变复发患者的整体疗效显著：全组ORR达65.2%，中位PFS为17.1个月，中位OS尚未达到，与既往临床研究结果一致。进一步分层分析显示，低表达组与高表达组患者的治疗响应无统计学差异：两组ORR分别为70.0%和61.5%（P>0.99），中位PFS分别为25.5个月和16.9个月（P=0.69），中位OS亦未出现显著差异。这一结果表明，EGFR L858R突变蛋白的表达水平无法预测患者对奥希替尼的治疗响应，提示该亚型患者接受奥希替尼治疗的疗效不受突变蛋白表达强度的影响。

（二）L858R高表达是术后DFS缩短的独立预警因素

术后生存分析结果显示，全组患者中位DFS为17.9个月，中位OS为78.4个月。分层对比发现，L858R高表达组患者的中位DFS显著短于低表达组（13.8个月 vs 32.0个月，P=0.008），风险比（HR）为3.62（P=0.01），提示高表达患者术后复发风险显著升高。相关性分析进一步证实，L858R突变蛋白表达水平与DFS呈中等程度相关（R²=0.26，P=0.01）。值得注意的是，尽管高表达组DFS更短，但两组患者的术后中位OS无显著差异（未达到 vs 68.1个月，P=0.31），推测可能与复发后及时接受奥希替尼等有效治疗有关。

研究结论与临床启示

本项观察性研究首次明确，EGFR L858R突变蛋白的表达水平可作为早期NSCLC患者术后复发的潜在预警标志物：高表达患者术后复发风险更高，DFS更短，而这一指标无法预测患者对奥希替尼的治疗疗效。这一发现为L858R突变NSCLC患者的术后个体化管理提供了重要方向：对于术后检测提示L858R高表达的患者，可考虑加强术后随访频率，或提前启动辅助治疗以降低复发风险；而对于复发患者，无论突变蛋白表达水平高低，奥希替尼均为有效治疗选择。

当然，本研究存在一定局限性：样本量较小（仅23例），且为回顾性设计，可能存在选择偏倚。未来需开展前瞻性、大样本、多中心队列研究，进一步验证L858R突变蛋白表达水平的预后预测价值，探索其与其他生物标志物的联合应用潜力，为L858R突变NSCLC患者的精准管理提供更坚实的循证医学证据。

参考文献

Ryota Nakamura1, Tadaaki Yamada1, Kenji Morimoto, et al. Impact of mutant protein expression on clinical outcomes in patients with EGFR L858R-mutated non-small cell lung cancer. https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-2025-126

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia