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【2025 ASH领航之声】张亚晶教授：从细胞武器到系统策略——CAR-T细胞疗法的范式演进与未来图景

2025年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025年美国血液学会（ASH）大会上，多项CAR-T细胞疗法研究成果为血液肿瘤治疗带来新突破。其中，北京高博博仁医院张亚晶教授及其团队公布了四项覆盖疗效突破与毒性精控等多个前沿领域的重磅研究，展现了CAR-T治疗的临床价值，为一线临床实践提供了重要参考。在本次会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到张亚晶教授进行采访，从“过去”、“现在”、“未来”三个维度，分享团队在CAR-T治疗领域的探索历程与策略布局。

张亚晶

主任医师

北京高博博仁医院
肿瘤&免疫创新医学中心主任
主任医师中国药科大学硕士生导师
北京市科技新星
医学博士博士后
主要研究方向：
细胞与免疫治疗在肿瘤及自身免疫性等疾病中的临床应用与转化研究。
科研成果：
以第一负责人主持国家自然科学基金等省部级课题6项；
以第一作者在《Blood》、《Leukemia》、《JEM》、《STTT》等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子140余分；
获得《JEM》2023年度优秀论文奖；
南粤科技创新优秀论文一等奖
解放军总医院科技进步二等奖
学术任职：
中国研究型医院学会细胞治疗与生物治疗专业委员会委员
中国癌症基金会血液肿瘤康复核心专家
中国人体健康科技促进会中枢淋巴瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会基础与临床研究促进工作委员会常务委员
中国医药生物技术协会皮肤软组织修复与重建技术分会第三届委员会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会委员
《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗》专刊编委会委员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会委员
中国血液病专科联盟淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组成员
中国医学科学院血液病医院研究员

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攻坚“过去”：整合“三位一体”策略，破解巨大/广泛髓外病变疗效瓶颈

张亚晶教授：回顾CAR-T细胞疗法的发展历程，其呈现出持续升级的演进特征。结合本次ASH大会上我们团队的研究成果，我从“过去、现在、未来”三个维度梳理对CAR-T治疗的整体策略认知，期望能为临床一线工作者提供参考。

在CAR-T治疗发展初期，“疗效”是我们关注的核心问题，核心目标聚焦于“提高治疗缓解率，攻克临床中最难应对的病例”。当时我们面对的患者群体，多为经常规治疗无效、预后极差的类型，其中，合并巨大髓外病变（EMD）的多发性骨髓瘤患者，堪称这一阶段临床治疗中“最坚硬的壁垒”。

针对合并巨大髓外病变这一临床痛点，我们在本次ASH大会的口头报告中提出了相应解决方案。我们深刻认识到，仅依靠CAR-T细胞自身的作用“强行突破”，难以达到理想治疗效果。巨大髓外病变的治疗难点主要体现在三方面：一是患者体内肿瘤负荷过高，超出CAR-T细胞单一杀伤能力范围；二是病变局部微环境对免疫细胞存在抑制作用，不利于CAR-T细胞浸润与发挥功能；三是肿瘤细胞易通过靶点变异或丢失实现治疗逃逸。基于上述难点，我们设计了“三位一体”的整合治疗策略：

首先采用DCEP化疗方案，通过化疗手段降低患者全身肿瘤负荷，为后续CAR-T治疗扫清部分障碍，创造更适宜的治疗环境；
随后针对难治性髓外病灶，实施低剂量放疗（LDRT）进行局部微环境改造，将原本免疫细胞难以浸润、功能受抑的“冷肿瘤”微环境，转化为利于免疫细胞聚集、活化并高效发挥杀伤作用的“热肿瘤”微环境；
最后序贯输注靶向BCMA与靶向GPRC5D的两种CAR-T细胞，形成“双保险”机制，有效降低肿瘤细胞因单一靶点丢失而导致的复发风险。

从临床结果来看，该策略在合并巨大髓外病变的超高危骨髓瘤患者群体中取得了显著成效，实现了较高的缓解率和长期持续的深度缓解。这一成果也集中体现了我们在CAR-T治疗初期的核心工作思路：通过整合现有不同治疗手段的优势，弥补单一疗法的局限性，从而突破疗效瓶颈，确保CAR-T治疗在最严峻的临床挑战下仍能有效发挥作用。

把握“现在”：从机制到实践，实现CAR-T细胞治疗并发症的精准调控

张亚晶教授：在CAR-T治疗的“有效”这一核心问题得到初步解决后，当前阶段面临的主要挑战，是如何让这一疗法从“强效工具”转变为“可控方案”，确保整个治疗过程更安全、更易把控。需要明确的是，CAR-T治疗并非仅局限于细胞输注这一单一环节，治疗后并发症的全程管理，直接决定着最终治疗的成败。本次ASH大会上，我们团队呈现的三项海报研究，正是针对当前阶段这一核心需求的集中回应。

针对延迟血小板减少：从“对症输血”到“对因干预”

延迟血小板减少是CAR-T治疗后最为常见的顽固并发症之一，以往临床多依赖血小板输注进行对症支持，但这种方式无法从根本上改善血小板生成障碍。通过专项研究我们发现，该并发症的核心诱因是治疗后持续的炎症状态抑制了血小板生成机制。这一机制的明确为临床管理提供了全新思路：在保留血小板输注作为应急手段的同时，可引入TPO受体激动剂等药物开展对因治疗，从源头促进血小板生成功能恢复，帮助患者更快脱离血小板减少状态。目前，我们正围绕这一方向，推动建立“早期识别 + 分层干预”的新型管理模式，通过动态监测炎症指标与血小板生成相关因子，提前识别高风险患者并制定个体化干预方案。

针对CRS：从“统一用药”到“精准选药”

细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-治疗中风险最高的并发症之一，此前临床多采用“一刀切”的统一用药策略，缺乏个体化考量。我们通过对比司妥昔单抗与托珠单抗的干预效果发现，能够直接中和IL-6的司妥昔单抗，不仅在CRS症状控制上效果明确，还能最大程度减少对CAR-T细胞功能的影响——这意味着在保障患者安全的同时，可更好地保留CAR-T的治疗疗效。这一研究结果对临床的关键提示在于，未来CRS管理可根据患者情况“精准选药”，打破单一用药的局限，实现安全性与疗效的双重保障。

针对“二次风暴”：从“误诊风险”到“机制明确与干预落地”

“二次风暴”作为 CAR-T 治疗后的迟发性毒性，因多发生在治疗缓解期，症状与普通感染高度相似，临床极易出现误诊，且一旦延误干预可能危及生命。我们通过系统研究，首次明确其发病机制为“病毒感染触发CAR-T细胞再次激活”，进而引发过度免疫反应。基于这一机制，我们尝试采用低剂量依托泊苷进行干预，最终成功控制了毒性进展。这一成果不仅为“二次风暴”提供了清晰的鉴别诊断依据，更提供了经过验证的有效干预手段，为CAR-T治疗的长期安全管理筑牢防线。

上述三项研究，集中体现了我们当前阶段的核心理念：以机制学研究为基础，用明确的科学证据指导临床实践。我们希望通过这些探索，帮助临床医生更深入地理解CAR-T治疗并发症的本质，推动并发症管理从“被动应对症状”升级为“主动预判、精准调控”，让CAR-T治疗在安全可控的前提下，更好地服务于患者。

智启“未来”：构建可预测、可定制的CAR-T细胞个体化治疗系统

张亚晶教授：对于CAR-T治疗的“未来”，我们认为其将完成从“单点治疗手段”到“可预测、可定制系统策略”的全面升级。我们所有研究的最终指向，都是为临床医生搭建一套CAR-T治疗智能决策支持体系——目前正在推进的核心工作，便是整合研究中积累的多维度数据，包括患者疾病负荷、靶点表达水平、毒性发生机制、免疫动力学变化等，为系统构建奠定数据基础。

未来的CAR-T治疗，将具备高度个体化特征。在治疗启动前，通过全面检测即可完成多维度评估：判断患者是否需要采用此前口头报告中提及的强化桥接方案，评估其发生严重CRS的风险等级，明确IL-6拮抗剂的优选类型，让治疗方案从初始阶段便精准匹配患者个体需求。

未来的CAR-T治疗，将实现动态调控。治疗过程中，借助实时监测技术可精准掌握CAR-T细胞在体内的状态：若发现细胞扩增不足，能及时采取干预措施为其“助力”；若捕捉到“二次风暴”等毒性反应的早期信号，可像使用依托泊苷那样，通过精准干预“遏制”毒性进展，确保治疗全程处于可控范围。

未来的CAR-T治疗，将形成完整闭环系统。从患者筛选、桥接方案定制，到CAR-T产品优化、毒性预测与干预，再到长期缓解维持，每一个环节都将以数据与证据为支撑，实现智能化决策与调控，让整个治疗流程形成高效联动的有机整体。

总结而言，我们在CAR-T领域的探索历程，是从过去聚焦“让CAR-T治疗有效”，到现在致力于“让CAR-T治疗安全可控”，再到未来追求“让CAR-T治疗成为智能化系统策略”的递进过程。本次ASH大会上我们呈现的四项研究，正是这一系统策略观的集中体现。我们的最终目标，是与所有临床同道携手，将CAR-T这一强大的治疗“武器”，升级为精密且可通过智慧驾驭的“医疗系统”，为每一位患者争取最大化的生存获益。

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda