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张薇教授：泽布替尼联合方案改善MYD88/CD79B突变DLBCL预后

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤的组织学亚型。多项研究已对DLBCL进行分子分型，其中MYD88^L265P和CD79B^mut的亚型（MCD亚型）预后较差。MCD亚型往往累及结外器官，主要为ABC型DLBCL，其在利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后的3年无事件生存率（EFS）和3年总生存（OS）率分别为48%（p = 0.01）和69.6%（p = 0.032）。除MCD亚型外，越来越多的研究提示MYD88^L265P/CD79B^wt以及MYD88^wt/CD79B^mut也与更差的预后相关。据报道，携带MYD88^L265P的患者5年OS为52%。虽然在CD79B突变与野生型患者间OS无显著差异，但复发/进展的累积发生率显著升高（56.3% vs. 35.1%，p = 0.019）。一项研究评估了23例MYD88突变和/或CD79B突变DLBCL患者初始治疗中应用BTK抑制剂联合方案的真实世界安全性与疗效。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对这项研究进行解读，详情如下。

BTK抑制剂联合方案展现优异疗效与可控安全性

大量研究显示，MCD DLBCL高度依赖B细胞受体信号通路，而阻断BTK可有效干扰该通路，从而发挥抗淋巴瘤作用。目前，尚无关于泽布替尼或奥布替尼用于MCD DLBCL初始治疗的临床研究结论，也缺乏真实世界的相关报道。整体而言，老年淋巴瘤患者的预后普遍劣于年轻患者，原因在于其治疗耐受性差，尤其当存在MCD亚型等高危分子预后因素时，更需低毒性、高效的靶向策略以改善预后。有临床研究尝试IR²方案，并取得良好疗效，其中1例CD79B突变患者持续缓解超过3.9年。但目前尚无在老年MCD DLBCL患者中应用该方案的报道。前临床研究显示，来那度胺与BTK抑制剂之间具有协同效应，因此BTK抑制剂联合R²（利妥昔单抗+来那度胺）的无化疗方案有望成为老年MCD DLBCL患者更安全有效的治疗选择。基于这些发现，相关指南已指出，BTK抑制剂 + R-CHOP可能改善上述DLBCL分子亚型（如MCD、N1、non-GCB及双表达型）初治患者的生存。本文报道了一项关于23例MYD88突变和/或CD79B突变DLBCL患者初始治疗中BTK抑制剂联合方案的真实世界安全性与疗效研究。

这项研究旨在分析BTK抑制剂（泽布替尼或奥布替尼）在新诊断MYD88突变和/或CD79B突变DLBCL患者中的疗效与安全性。2020年6月至2022年6月，共23例新诊断的MYD88突变和/或CD79B突变DLBCL患者接受了BTK抑制剂联合利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）或利妥昔单抗+来那度胺（R2）方案治疗。同时，另有17例接受标准R-CHOP治疗的DLBCL患者作为对照组。我们回顾性分析了两组患者的临床特征、安全性、总缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）以及无进展生存期（PFS）。分析显示，患者主要临床特征为IPI评分高（≥3，占55%，22/40）以及高比例结外侵犯（67.5%，27/40）。在23例患者中，18例接受BTK抑制剂+R-CHOP治疗，5例老年患者接受BTK抑制剂+R2治疗。与对照组相比（ORR 70.6%，CRR 52.9%，1年PFS率41.2%），BTK抑制剂+R-CHOP组在ORR（100%）、CRR（94.4%）和1年PFS率（88.9%）方面均有显著改善（p=0.019，0.007和0.0001）。在按基因亚型、细胞来源、双表达或IPI评分分层的亚组分析中，BTK抑制剂+R-CHOP组的PFS均优于对照组。在BTK抑制剂+R-CHOP组内，ORR、CRR和PFS在不同亚型间无显著差异，但不同BTK抑制剂药物亚组在1年PFS方面存在统计学差异（p=0.028）。BTK抑制剂+R-CHOP组与R-CHOP组在3-4级血液学毒性（p=1）和非血液学毒性（p=0.49）方面无显著差异。在BTK抑制剂+R2组中，ORR为100%，CRR为80%，1年PFS率为80%；3-4级血液学和非血液学毒性发生率均为40%。未见≥3级出血或心血管事件。

整体而言，BTK抑制剂联合R-CHOP的疗效与既往报道相似，显著优于单用R-CHOP。需要注意的是，BTK抑制剂+R-CHOP组中有14例患者接受了BTK抑制剂维持治疗，这可能对疗效评估产生影响。同时，BTK抑制剂的加入可能改善伴MYD88突变和/或CD79B突变的非GCB型、双表达型或高IPI评分DLBCL患者的预后。本研究提示，在真实世界临床实践中，伴有MYD88突变和/或CD79B突变的新诊断DLBCL患者可能从BTK抑制剂治疗中获益。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：伴有MYD88和/或CD79B突变的DLBCL一直被认为是高危分子亚型，传统R-CHOP方案的疗效有限，复发率和进展风险显著增加。本研究在真实世界环境下探索了BTK抑制剂联合治疗的价值，结果显示无论是与R-CHOP联合，还是在老年患者中与R²方案结合，均取得了令人鼓舞的缓解率和生存获益，同时安全性可控，未见严重心血管或出血事件。值得注意的是，BTK抑制剂的加入显著提高了完全缓解率和1年PFS，相较对照组优势明显。这提示，靶向BTK信号通路不仅能够改善非GCB型、双表达型及高IPI患者的预后，也为老年、耐受性差的人群提供了低毒高效的新选择。尽管样本量有限，随访时间尚需延长，但这一研究为高危DLBCL的精准治疗提供了重要的临床证据，值得在更大规模的前瞻性研究中进一步验证。

参考文献

Deng, T., Zhang, S., Xiao, M., Gu, J., Huang, L., & Zhou, X. (2024). A single‐centre, real‐world study of BTK inhibitors for the initial treatment of MYD88mut/CD79Bmut diffuse large B‐cell lymphoma. Cancer Medicine, 13(4), e7005.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-Sally