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基因密码揭秘：SMARCA4突变肺癌新辅助免疫化疗的“冰与火之歌”

2025年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新辅助免疫化疗（NIC）在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中已显示出显著疗效。但携带SMARCA4基因改变的这一特殊高危亚群，其预后不良，NIC的真实疗效和生物学机制一直是临床焦点。

近期，广东省人民医院钟文昭教授团队一项题为“SMARCA4基因改变的可切除NSCLC的新辅助免疫化疗”的研究发表于《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology, JTO）。研究发现，SMARCA4 改变NSCLC的疗效具有显著异质性。鳞状细胞癌（SCC）对NIC表现出卓越敏感性，而非鳞状细胞癌（non-SCC），尤其伴有KRAS和KEAP1/STK11共突变的病例，则属于免疫冷的高风险亚型。这一发现为NIC治疗前的精准风险分层提供了关键指导。

疗效盲区：SMARCA4改变如何挑战新辅助免疫疗法？

新辅助免疫化疗通过增强免疫原性，已成为可切除NSCLC的标准治疗。然而，SMARCA4改变作为SWI/SNF染色质重塑复合体的核心突变，其发生率在NSCLC患者中约为5%-10%，并与较差的预后密切相关。尽管免疫治疗能够改善转移性SMARCA4改变NSCLC的生存期，但该基因仍被视为免疫冷肿瘤的不良预后因子。因此，研究SMARCA4改变在可切除NSCLC接受NIC后的确切影响，具有重要的临床意义。

数据揭秘：29例真实世界数据中的疗效两极分化

本研究回顾性分析了29例接受新辅助免疫化疗的可切除SMARCA4改变NSCLC患者的临床和基因组数据。总体来看，新辅助免疫化疗的疗效令人鼓舞：总客观缓解率（ORR）达到 70.4% (19/27) ，病理完全缓解率（pCR）为 51.7% (15/29) 。

然而，深入分析显示疗效在不同病理亚型间存在显著异质性 (p=0.045)：

鳞状细胞癌（SCC）的“惊艳”敏感度：SCC患者对NIC的反应极佳，pCR率高达83.3% (5/6) 。更重要的是，所有 SCC 患者在至少 18 个月的随访后均未发生肿瘤复发。
腺癌（ADC）的“冰冷”反应：相比之下，腺癌患者的pCR率仅为28.6% (4/14) 。ADC亚组的中位无事件生存期（EFS）仅为13个月，提示该亚型与早期进展相关。

基因危机：KRAS/KEAP1/STK11共突变如何预测极高复发风险？

除了病理亚型，特定的基因共突变组合被确定为极高风险的标志：

高风险警报：所有同时携带KRAS和KEAP1/STK11共突变的四名患者，均在NIC后发生了肿瘤复发。
微环境差异：在非鳞状细胞癌亚组中，尽管部分患者实现了长期生存，但该亚群的低 pCR 率和高复发率，提示其内部存在免疫抑制的复杂性。

免疫寒冬：SMARCA4如何将肿瘤微环境推向“免疫冷”深渊？

为了理解疗效的生物学差异，研究人员分析了TCGA肺腺癌（LUAD）数据，并发现SMARCA4改变与不良预后相关（中位 OS 34.8 个月 vs 50.9 个月，p=0.033) 。

通路激活与免疫逃逸：SMARCA4改变的LUAD表现出mTORC1信号和MYC靶点的显著上调。这些通路均与肿瘤免疫逃逸和免疫冷肿瘤表型相关。
先天免疫缺陷：基因本体（GO）分析显示，与先天免疫相关的特征（如体液免疫反应、中性粒细胞介导的细胞毒性）在SMARCA4改变的病例中下调。

分型定夺：免疫微环境下的“沙漠”与“富集”之战

利用 BostonGene 免疫分类，SMARCA4改变的LUAD患者被进一步分层，揭示了TME的异质性：

高危“免疫沙漠”：缺乏免疫细胞浸润的亚型（D 和 F 亚型，即免疫沙漠型和纤维化型）占比较高（免疫沙漠型 D 为 45.2%）。该亚型与免疫富集亚型（IE 和 IE/F）相比，总生存期显著更短（中位 OS 28.8 个月 vs 49.9 个月，p=0.043) 。
共突变富集： D和F组中显著富集了 KRAS、KEAP1 和 STK11 共突变。
免疫细胞耗竭：D和F 组的关键免疫细胞群体（包括 MHCI、效应 T 细胞、自然杀伤细胞和 B 细胞）水平显著较低。这种受抑制的免疫微环境正是导致免疫化疗效果不佳的生物学基础。

精准诊疗新篇章：SMARCA4分层指导新辅助策略

本研究首次提供了SMARCA4改变NSCLC在NIC背景下的临床和生物学证据。

分而治之：研究结果明确指出，SMARCA4改变的NSCLC具有高度异质性，SCC患者是NIC的优势人群，应积极治疗。
高危预警与联合治疗：非鳞癌亚型，尤其是同时携带KRAS+KEAP1/STK11 共突变的患者，代表着一个独特的、免疫冷的高风险亚型。对于这部分患者，未来的治疗策略需要考虑如何克服免疫抑制微环境，可能需要新的联合治疗方案。

这项研究强调了在 NIC 治疗前进行病理亚型和共突变分析的必要性，为临床医生进行风险分层、制定个体化新辅助治疗策略提供了关键指导。

参考文献

Peng LS, Cui Q, Zhang C, et al. Neoadjuvant Immunochemotherapy in Resectable NSCLC With SMARCA4 Alterations. J Thorac Oncol. 2025 Oct 27:S1556-0864(25)02860-6. doi: 10.1016/j.jtho.2025.10.013. Epub ahead of print. PMID: 41161592.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia