胃癌是全球高发恶性肿瘤，2022年全球新发病例96.8万、死亡66.0万，中国占比分别达37.0%和39.5%，年龄标准化发病率与死亡率均高于全球水平。男性发病风险为女性2倍以上，西部地区死亡负担突出。其中，约40%~50%晚期胃癌患者PD-L1 CPS<5，其中15%~20%为CPS<1（阴性）。基于多个III期全球多中心晚期胃癌临床研究发现，这类患者对免疫联合化疗的应答率显著低于CPS阳性群体，中位总生存期（OS）常不足12个月，因此该人群常被视为“免疫治疗洼地”。但临床实践中，依然有部分CPS阴性的患者可从免疫治疗中获益，提示单纯依赖PD-L1表达可能无法完全预测免疫治疗响应。
此外，在免疫治疗时代，对于免疫药物应用后耐药进展以及后线治疗选择匮乏的临床困局，免疫检查点抑制剂（ICI）“再挑战”策略逐渐受到关注。其作用机制依赖于T细胞免疫记忆的持久性、T细胞耗竭的逆转以及肿瘤微环境的动态重塑。本例以一例CPS阴性（CPS＜1）的胃腺癌患者为例，该患者经过多次免疫“再挑战”策略，最终实现肿瘤显著缩小并维持长期生存（总生存期>46个月），为CPS低表达胃癌患者的治疗提供了重要参考。这一案例不仅验证了免疫“长拖尾”效应在胃癌再挑战治疗中的潜在价值，也强调了CPS作为胃癌疗效预测biomarker的局限性，为突破“免疫治疗洼地”提供了新思路。
患者基本情况及相关检查
患者基本情况
男性，57岁。
2022-02-04因“反复剑突下疼痛1年余”就诊当地医院，行电子胃镜检查取活检，病检示：腺癌。
2022-02-10我院胃肠外科会诊当地医院病理切片示：【胃窦】活检黏膜内查见腺癌。患者因无手术条件，于2022年2月17日转入我科，查体：PS评分1分，NRS评分1分，左锁骨上可触及肿大淋巴结，大小约2cm*1cm，质韧，无压痛，剑突下有轻压痛，无反跳痛，余腹无压痛反跳痛。患者否认家族遗传病史。
2022-02-14 我院增强CT：胃体-胃窦部胃壁局限性增厚，符合：胃癌改变，累及胰头可疑，伴胃左右动脉、胃网膜右动脉旁、肝总动脉旁、腹主动脉旁及左锁骨上窝多发淋巴结转移。
2022-02-14 我院病理会诊示：【胃窦】活检黏膜内查见腺癌。
2022-02-17 PET-CT：胃窦部胃壁增厚伴糖代谢异常增高，左颈部Ⅳ区、左锁骨上／下区、纵隔8区、肝胃间隙、胃周、腹膜后（腹主动脉旁）多发淋巴结肿大伴糖代谢增高。
免疫组化：CK20（-）；P53（+）；Ki67（60-70%+）；CDX2(+)；
MSH1（+）；MSH2（+）；MSH6（+）；PMS2(+)。
基因检测：PD-L1 CPS＜1；ERBB2扩增/突变阴性。
综上，临床分期考虑：胃窦恶性肿瘤，腺癌， cT4N2M1 Ⅳ期。
晚期一线
2022-02-25至2022-06-29行6周期：替雷利珠单抗+XELOX治疗；
2022-07-25至2022-09-29行3周期：替雷利珠单抗+卡培他滨维持治疗。2022-09-04的疗效评估接近临床完全缓解（cCR）。
2023-02-24 增强CT示：与2022-09-04比较，胃窦壁增厚程度及胃周淋巴结、锁骨上淋巴结基本同前。
疗效评估为持续部分缓解（PR），MDT讨论建议替雷利珠单抗+卡培他滨方案维持治疗，2023-02-27、2023-04-07行2周期维持方案治疗。后患者强烈拒绝返院复查、治疗。
晚期二线
2024-11-22因“反酸、上腹部胀痛半月余”再次入住我科，行增强CT示：胃窦部胃壁增厚较前明显，胃周淋巴结及腹膜后淋巴结肿大稍明显，锁骨上淋巴结基本同前。
2024-11-24行1周期替雷利珠单抗+XELOX治疗后，患者反酸、胀痛症状改善，拒绝返院继续治疗。
晚期三线
2025-06起再次出现反酸、上腹部胀痛不适，就诊当地医院。
2025-06-25行胃镜示：胃角、胃窦黏膜充血水肿，见一巨大溃疡，占据幽门口、胃窦3/4及小部分胃角胃体，表面污秽苔，质地脆、触之易出血。
2025-06-26行增强CT示：胃窦部占位性病变，胃腔明显狭窄，最厚处约20mm，增强扫描呈轻度不均匀强化，腹腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结。
2025-06-27入住我科，反酸、上腹胀痛明显，7天未解大便，进食后呕吐，进食少许流质，体重半月下降4kg。
2025-07-01上消化道造影：胃窦部胃黏膜紊乱，造影剂通过受阻，十二指肠及其后小肠未见显影，结合病史，符合胃窦肿瘤性病变。
与患者及家属充分沟通后，2025-07-03行上消化道造影+幽门支架置入术。
2025-07-09、2025-07-30行2周期替雷利珠单抗+XELOX方案治疗，辅以护胃、止吐、静脉营养等处理。患者感反酸、腹胀情况有改善。
2025-08-22 增强CT：胃窦部胃壁明显增厚，厚度约18mm，轻度强化，左侧锁骨上淋巴结、胃周及腹膜后淋巴结稍增大。
疗效评价疾病稳定（SD），2025-08-23，2025-09-17，2025-10-16行替雷利珠单抗联合XELOX方案，方案同前。
整个治疗过程的不良事件（AE）评估安全性良好：手足综合征Ⅰ级；血常规、肝肾功能大致处于正常范围。
2022-02明确诊断，不规范间断行免疫联合化疗，OS长达46个月。
该患者初诊为 HER2 阴性、PD-L1 CPS<1 的胃腺癌（cT4N2M1，IV 期）。晚期一线使用替雷利珠单抗联合化疗后，最佳疗效接近 cCR；尽管该患者的依从性差、多次中断治疗，但两度进展后原方案仍有效，总生存期（OS）已逾 46 个月。这一“超长待机”个案对晚期胃癌的临床共识提出了三点值得深思的挑战：
PD-L1 阴性≠免疫无效
目前指南多将 PD-L1 高表达视为免疫联合化疗的优势人群，而本例几乎达到 cCR，提示 PD-L1 作为单一生物标志物存在“漏检”风险。肿瘤免疫微环境、MSI、TMB、肠道菌群乃至宿主 HLA 亚型等潜在变量，可能共同构成“PD-L1 阴性但免疫敏感”的隐匿亚群，亟需多组学模型加以甄别。“打打停停”模式与免疫记忆
患者多次非计划停药却长期获益，提示一旦 ICIs 诱导出足够的 T 细胞克隆扩增，机体可形成持久免疫记忆，产生“长拖尾效应”。间歇给药不仅未导致疾病失控，反而可能通过降低毒性、恢复 T 细胞活性、避免耗竭，为免疫系统“续航”创造窗口。该现象在晚期胃癌中尚属罕见，需前瞻研究验证其适用人群与最佳间歇节奏。“再挑战”并非伪命题
两次进展后原方案仍有效，印证了“免疫再挑战”在特定个体中的可行性。然而，这种“回马枪”式获益高度依赖免疫微环境未被后续治疗彻底“重塑”，且混杂了肿瘤异质性、克隆演化及患者自身免疫功能等多重偶然因素。对绝大多数患者而言，规律足剂量治疗仍是避免早期耐药、延长生存的铁律；本例仅为“例外”，尚不足以改写指南。
综上，该病例提醒我们：PD-L1 阴性患者不应被“一刀切”排除在免疫治疗之外；免疫记忆的持续作用可能为“间歇式”给药提供理论依据；而“再挑战”策略对于某些特征的患者或可行，但需积极探索以明确其具体特征人群。未来应通过前瞻性篮子试验和动态生物标志物监测，把“幸运儿”变成“可预测人群”，才能真正把偶然转化为必然。
肿瘤四科主任 肿瘤内科学主任医师
肿瘤放射治疗学副主任医师
湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会脑肿瘤学组委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会青委会委员
湖南省医学会肿瘤内科专业委员会青年委员
湖南省医促会肺癌专业委员会委员
湖南省健康管理学会免疫与靶向管理专委会常务委员
怀化市医学会癌症康复与姑息治疗专委会副主任委员
湖南省国际医学交流促进会肿瘤放疗与放射免疫专业委员会常委
本期特邀专家——颜 葱 医师
湖南医药学院总医院肿瘤四科
主治医师
浙江大学硕士研究生
排版编辑：肿瘤资讯-李鑫
往期回顾：
【胃癌】转“胃”为安——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合SOX治疗后成功转化达到病理完全缓解
【胃癌】救难“介胃”，白鱼“入”舟——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合介入后达到完全缓解并长期获益
【胃癌】“胃”来可期：一例HER2阳性胃癌患者围术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
【胃癌】替雷利珠单抗联合化疗为晚期多发转移胃癌带来持久获益：持续PR至今，PFS已超17个月
【胃癌】一例胃癌肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗方案后获得手术机会并获得长期生存
【胃癌】一例食管胃结合部腺癌患者围手术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
【胃癌】一例晚期胃癌患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后成功转化手术并获得长期生存
【胃癌】替雷利珠单抗联合化疗为胃癌肝转移患者带来持久获益：DOR超过66个月
【胃癌】晚期贲门癌伴多发肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后获长期缓解，DOR超过53个月
【胃癌】胃肝样腺癌术后肝转移，免化治疗后临床获益超五年，完全缓解超四年
【胃癌】一例胃癌肝转移合并腹膜转移患者一线化免治疗后实现持续缓解
【胃癌】贲门癌术后腹膜后淋巴结转移患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后DOR达4年
【胃癌】一例胃癌术后复发转移患者一线化免联合达临床完全缓解（cCR），免疫单药维持实现51个月持续cCR
【胃癌】 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗低分化胃腺癌：一例PFS超4年的长期生存案例
【胃癌】一例胃癌肝转移患者一线化免联合持续缓解43个月后成功进行手术，达到无疾病证据（NED）状态
【胃癌】一例胃癌术后复发转移患者一线化免联合PFS超54个月
【胃癌】一例后腹膜淋巴结转移胃癌患者经化免治疗后高质量生存，PFS超过55个月
【胃癌】替雷利珠单抗一线胃癌治疗PFS超2年，进展后替雷利珠单抗跨线治疗，二线PFS再超19个月
【胃癌】一例胃癌肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗方案后获得手术机会并实现长期无瘤生存
【胃癌】一例胃癌患者经替雷利珠单抗联合化疗方案围手术期治疗后实现长期无瘤生存
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