近十年来，肺癌发病率持续增高，目前仍稳居全球恶性肿瘤发病率和死亡率之首[1]，对人类健康构成了严峻威胁。尤其对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，尽管靶向治疗和免疫治疗带来了革命性突破，但仍有大量患者因缺乏敏感驱动基因突变或原发/继发性耐药，面临治疗选择有限、预后不佳的严峻挑战。如何优化现有治疗手段、探索新的联合策略，是临床亟待解决的难题。本病例报告了一位晚期肺癌患者历经多线治疗失败后，通过创新性的节拍化疗联合方案，不仅为患者争取了半年疾病控制良好的宝贵时间，也为晚期肺癌的临床诊疗带来了诸多思考。
特邀嘉宾
病例分享专家
天津医科大学肿瘤医院
中国生物治疗学专业委员会青年委员
天津市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
天津市健康促进与教育协会肺损伤修复专委会委员
天津市互联网医学科普协会肿瘤免疫科普专业委员会秘书
主要从事肺癌、结直肠癌、卵巢癌等实体瘤的化疗、免疫和靶向治疗等临床诊疗工作。
主持国家自然科学基金青年项目一项，参与多项国家自然科学基金面上项目和临床试验。
以第一作者在npj Precision Oncology，Cell Death & Disease等期刊发表论著多篇。
病例点评专家
天津医科大学肿瘤医院 生物治疗科
天津市肿瘤医院空港医院 肿瘤免疫治疗科
国家恶性肿瘤临床医学中心 免疫细胞应用转化研究中心
天津市抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
中国医药生物技术协会临床应用专业委员会委员
天津市抗癌协会免疫治疗专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会委员
主要从事恶性肿瘤生物免疫治疗的基础和临床研究
病例介绍
患者男性，初诊年龄63岁，主诉“右肺上叶恶性肿瘤1周期靶向化疗后半月余”。
现病史：2024年3月，患者查体发现肺结节，未特殊治疗，后逐渐消瘦，体重下降15斤左右。2024年7月8日，患者于当地医院就诊，查胸部+上腹部增强CT（2024-07-10）示：1.右肺上叶占位，考虑恶性，肺癌可能；右肺上叶肺不张及少许炎症；纵膈内、右肺门多发增大淋巴结，右肺上叶肺动脉受侵；心包积液；2.双侧肾上腺略增粗。
2024年7月12日，行CT引导下肺肿物穿刺活检，穿刺病理示：（右肺占位穿刺）恶性肿瘤，结合镜下形态及免疫组化结果符合分化差的癌，低分化腺癌可能性大，免疫组化结果不特异，建议外科病理学会诊进一步明确分型。
2024年7月19日，于当地医院行“贝伐珠单抗900mg+培美曲塞900mg+卡铂500mg”方案靶向化疗1周期。后来我院就诊，症见：患者精神、睡眠、饮食可，未诉特殊不适，体温不高，二便如常，体重无显著变化。体格检查：全身浅表淋巴结未及肿大；胸廓正常，双侧呼吸动度对称，肋间隙正常，胸骨无压痛，双侧语音震颤无增强、减弱，无胸部摩擦感，双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及明显干湿性啰音。ECOG评分1分。
既往史：既往体健。否认高血压、心脏病、糖尿病、脑血管病、精神疾病、肝炎、结核、疟疾等病史。否认手术及输血史。否认食物、药物过敏史。预防接种史不详。
个人史及家族史：吸烟40年，30支/日。否认肿瘤及其他家族性遗传性疾病史。
辅助检查：
2024-08-08 头胸增强CT（图1）示：1.与2024-07-10外院胸部片比较，右肺上叶及右肺门软组织肿物伴周围实变不张，整体范围较前有所增大；余无显著变化；2.与2024-07-09外院头颅CT片比较，未见明显变化，必要时MR检查。
图1 头胸增强CT（2024-08-08）
B超示：右下颈气管旁多发肿大淋巴结，考虑转移性（1.0×0.6cm）；右锁区及右胸骨上窝多发淋巴结，考虑转移性（1.0×0.6cm）。
2024-08-19 我院病理会诊：（右肺穿刺活检）结合免疫组化考虑非小细胞癌，非特指型，活检组织局限，请结合临床。免疫组化结果示：免疫组化（原单位）：TTF-1(-)，NapsinA(-)，CK7(+)，P40(-)，P63(-)，CEA(灶性+)，Ki67(70%+)；免疫组化（本单位）：TTF-1(-)，BRG-1(+)，CD56(-)，CgA(-)。PD-L1阳性百分比（TC，Roche/VENTANA SP263）：30%。
2024-08-28 基因检测结果示：未检出一类突变。二类突变：ATM突变；CDKN2A拷贝数缺失；KRAS G13D突变；STK11突变。
实验室检查
血常规示：白细胞5.40×109/L、中性粒细胞计数2.77×109/L、血红蛋白124g/L、血小板229×109/L；生化：ALT36U/L、白蛋白38.5g/L、肌酐62umol/L；肿瘤指标：CEA 4.23ug/L、NSE 11.51 ug/L 、CyFRA21-1 5.26ug/L 、SCC 2.8ng/ml；肝炎、HIV阴性。
临床诊断：
1. 右肺上叶恶性肿瘤（cT2N3M0 ⅢB期）
2. 纵隔淋巴结继发恶性肿瘤
3. （右侧）锁骨上淋巴结继发恶性肿瘤
治疗过程及疗效评价：
一线治疗：
2024年7月19日，开始予1周期的抗血管生成药物联合化疗方案治疗，具体用药为：贝伐珠单抗900mg+培美曲塞900mg+卡铂500mg。
2024-08-08，查胸部CT较2024-07-10病灶范围增大。
疗效评估：PD。
PFS1：1个月。
二线治疗：
2024年8月8日，开始予2周期的免疫联合化疗方案治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg d1+紫杉醇脂质体240mg d1+卡铂500mg d1。
复查胸部CT（2024-10-09）示：与2024-08-08胸部CT检查相比，右肺上叶及右肺门软组织肿物范围较前增大；右肺上叶阻塞性改变较前加重；右肺门及纵隔内部分淋巴结较前增大。
图2 胸部CT（上：2024-08-08，下：2024-10-09）
头颅增强MRI（2024-10-22）示：1.右侧额叶结节，考虑转移瘤伴瘤周水肿；2.双侧额顶叶及侧脑室周围多发异常信号影，考虑脱髓鞘改变。
疗效评估：PD。临床分期：cT2N3M1 Ⅳ期。
PFS2：2个月。
三线治疗：
2024年10月9日开始给予长春瑞滨软胶囊100mg d1,8+奈达铂60mg d1-2+血管内皮抑制素75mg d1-2,60mg d3治疗5周期；后因血小板减低，行长春瑞滨软胶囊40mg tiw节拍化疗+血管内皮抑制素75mg d1-2,60mg d3维持治疗3周期。并于2024-11-06行脑转移瘤射波刀治疗1次。
疗效评估：PD。
PFS3：6个月27天。
治疗过程中的影像学变化：
病例小结：
病例点评
李润美教授：本病例为一位初诊63岁的男性患者，因“右肺上叶恶性肿瘤1周期靶向化疗后半月余”就诊。患者缺乏驱动基因靶点且病情进展快速。面对这一挑战，临床通过“节拍化疗维持+抗血管生成贯穿治疗”实现了疾病暂时控制。这一案例，不仅反应了晚期NSCLC治疗中的共性困境，更体现了在后线治疗中，基于个体化探索精神整合创新疗法的临床价值与重要意义。
诊断方面：“早发现、早诊断、早治疗”是降低肺癌相关死亡率的关键。本例患者为长期吸烟者，系肺癌高危人群。然而，其在体检发现肺结节后未予足够重视，错失了最佳干预时机。直至出现体重下降等明显症状，方于外院就诊，CT提示肺癌可能，穿刺活检示低分化腺癌可能性大。再次就诊时，在完善头胸增强CT、颈部淋巴结B超等检验检查，并结合病理会诊结果，最终明确诊断为右肺癌（cT2N3M0 ⅢB期），非特指型，伴纵隔淋巴结、右锁骨上淋巴结转移。
治疗方面：肺癌作为一种高度血管化的恶性肿瘤，抗血管生成治疗在过去十多年中已被证实是一种极具前景的联合策略[2]。ECOG4599、AVAiL、SAiL等多项研究结果均显示[2]，较单纯化疗，贝伐珠单抗及其联合治疗可显著改善晚期NSCLC的生存获益。然而，本例患者一线采用贝伐珠单抗联合化疗方案治疗后疗效不佳，迅速出现疾病进展。鉴于其PD-L1表达阳性且无可靶向的基因突变，二线转为免疫联合化疗，但病情仍未得到控制，并在治疗两个周期后出现了脑转移。
脑转移是肺癌治疗中的重大挑战之一，患者预后极差，未经治疗的中位生存期（OS）仅1个月[3]。血脑屏障的存在更增加了脑转移NSCLC的治疗难度。面对这一棘手局面，我们需要重新审视治疗策略。恩度作为我国自主生产的重组人血管内皮抑素，不仅能有效抑制血管生成，还具有放疗增敏作用，联合放疗治疗肺癌脑转移可获得更好的治疗结局[2，4-7]。同时，考虑长期抑制血管生成通常会降低肿瘤对联合治疗方案中化疗药物的摄取量[8]，如何平衡抗血管效应与药物递送效率，成为破解困局的关键。
节拍化疗是一种区别于传统最大耐受剂量化疗的创新治疗模式。其核心机制在于，通过低剂量、高频次的给药方式，将主要作用靶点从肿瘤细胞本身，转向肿瘤组织内增殖的血管内皮细胞和基质细胞。它使化疗药物以较低的剂量持续作用于缓慢增殖的肿瘤组织血管内皮细胞，既可延长作用时间，又能显著减少不良反应[9]。节拍化疗还能调节机体免疫功能，抑制肿瘤干细胞增殖并诱导肿瘤细胞休眠[9]。节拍化疗的多重抗肿瘤作用，使其在肿瘤细胞已对传统化疗产生耐药时，依然可能保持疗效。此外，节拍化疗与抗血管生成药物联合，具有协同增效作用，在增强抗肿瘤活性的同时，有效延长晚期肿瘤患者的生存期并提高其生活质量[8,9]。
在节拍化疗的药物选择中，长春瑞滨作为一种抗血管生成作用最强的微管蛋白抑制剂，适合连续或高频给药，成为节拍化疗最理想的药物[10]。我国开展的一项Ⅲ期临床研究证实，较单纯化疗，长春瑞滨+顺铂联合恩度可以延长晚期NSCLC的中位疾病进展时间（TTP：6.3个月 vs 3.6个月），改善客观缓解率（ORR：35.4％ vs 19.5％）、临床获益率（CBR：73.3％ vs 64.0％）[2]。另一项Meta分析亦证实，长春瑞滨+顺铂联合恩度可提高NSCLC患者的疗效和生活质量，降低肿瘤标志物水平，且未增加不良反应的发生[11]。尤其值得一提的是，长春瑞滨口服软胶囊剂型，让患者能够居家治疗，不仅避免了静脉治疗和频繁返院的痛苦，更降低了时间与经济成本，可以显著提升患者生活质量。
基于上述理论依据和循证医学证据，并结合患者既往治疗失败的经历及身体状况，三线予“长春瑞滨软胶囊+奈达铂+恩度”联合局部放疗。这一整合策略成功为患者赢得了长达6个余月的PFS。本病例的诊疗过程引发了以下两点关键思考：第一，对于肺癌脑转移患者，应更积极地早期联合局部放疗，以迅速控制症状、清除病灶。第二，针对此类标准治疗失败后病情进展迅速、恶性程度高的“难治性”患者，临床医生应积极探索节拍化疗、抗血管生成和局部治疗等个体化综合策略，以期突破传统治疗瓶颈，为患者带来潜在的生存获益。
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