晚期胃肠间质瘤（GIST）的临床治疗目前仍面临很大挑战：药物暴露差异影响疗效与安全性，继发突变叠加肿瘤异质性让后线治疗更为复杂。针对此困境，目前正在探索的瑞派替尼加量、新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及联合治疗等策略，为临床提供了新方向。同时，最新研究也发现瑞派替尼剂量和血药浓度水平与其临床疗效密切相关，为后线治疗策略优化提供了理论依据。血药浓度监测与创新治疗策略正成为精准治疗的重要突破口。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院周永建教授与南京医科大学第一附属医院徐皓教授，分享他们近期发表在《Cancer中国胃肠间质瘤诊疗实践专刊》中的最新成果与实践经验，重点探讨瑞派替尼加量的临床价值、血药浓度监测的意义及未来精准治疗方向，为晚期难治性GIST治疗策略优化提供参考。
福建医科大学附属第一医院胃肠外科、科副主任
北京大学医学博士 哈佛大学访问学者
研究方向为胃肠癌、间质瘤、腹膜后肿瘤等腹腔镜微创手术
专注于肥胖减重微创外科，从医30年，有丰富的临床经验，擅长腹腔联合脏器等重大疑难手术
负责多项国际合作、国家自然基金项目
参与编写中国首部《胃肠间质瘤指南》，研究结果发表国际最高顶级期刊《自然·遗传学》，荣获美国长木转化医学杰出贡献奖，第8届紫金创新科技奖
南京医科大学第一附属医院胃外科主任、普外科副主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会手术与质量控制专业委员会委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专家工作组委员
中国抗癌协会胃肠道间质瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国研究型医院学会上消化道肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会外科学分会委员
江苏省医学会外科学分会外科营养学组副组长
江苏省抗癌协会理事
江苏省抗癌协会胃癌专业委员会副主委
晚期GIST治疗困境：耐药机制与临床挑战
周永建教授：选择晚期GIST的后线治疗话题的初衷，主要是源于我们在临床实践中遇到的困境。在治疗晚期GIST患者时，经常面临这样的问题：患者初始使用伊马替尼时疗效显著，但逐渐出现耐药；换用二线舒尼替尼或三线瑞戈非尼后，治疗效果逐渐减弱，到四线用瑞派替尼，部分患者可能在半年左右后出现疾病进展。
对于这些经历多线治疗的患者，肿瘤突变情况尤为复杂：常见KIT外显子13/14/17/18 等继发耐药突变，叠加肿瘤时空异质性，导致治疗难度骤升。此外，血药浓度差异导致药物暴露不均而影响疗效，已逐渐成为精准治疗的瓶颈之一。
因此，临床亟需从多维度探索解决方案，包括优化给药策略、加强血药浓度监测、建立个体化剂量调整模型，以最大程度提升疗效并降低不良反应，推动精准治疗在晚期GIST管理中的应用。
血药浓度驱动的精准治疗：瑞派替尼疗效与安全性证据
徐皓教授：在GIST治疗中，伊马替尼等TKI虽改善患者预后，但药代动力学差异大，导致疗效与安全性个体化明显。因此，在患者的整个病程中监测血药浓度，从而实现个体化的用药指导是非常有必要的[1]。
瑞派替尼作为晚期 GIST 四线标准及二线替代治疗药物[2-4]，在国内外临床研究中均呈现显著的临床疗效和良好的安全性，尤其是在中国患者中疗效更为突出[5-8]。有研究显示，中国患者服用瑞派替尼的总体暴露量略高于全球患者，这可能是中国患者疗效更佳的潜在因素之一[9]。但瑞派替尼血药浓度与临床疗效及不良反应之间的关系仍未完全明确。因此，在临床实践中，瑞派替尼血药浓度的监测是需要引起重视和关注的。
自2021年开始，我们联合国内8家中心开展了一项多中心研究，纳入102例接受不同剂量瑞派替尼治疗的晚期GIST患者（标准剂量组150 mg qd-85 例、低剂量组＜150 mg qd-8 例、高剂量组＞150 mg qd-9 例），开发并验证一种灵敏、简便且经济的 LC-MS/MS 检测法，可同时检测瑞派替尼及活性代谢产物 DP-5439的血药浓度。
研究发现，瑞派替尼的血浆谷浓度 (R-Ctrough) 与药物剂量呈正相关，高剂量组的R-Ctrough显著高于标准剂量组和低剂量组 (低剂量组 vs 标准剂量组 vs 高剂量组：390±276 ng/ml vs 461±354 ng/ml vs 801±377 ng/ml，P＜0.05）。既往研究显示，瑞派替尼标准剂量进展后加量治疗仍能带来额外临床获益[10-14]，或因血药浓度增加而获益。研究确定瑞派替尼的血浆谷浓度R-Ctrough潜在疗效阈值为475 ng/ml（R-Cmin），高于该值者中位无进展生存期（mPFS）显著延长（22.6个月 vs 12.8个月，P < 0.01，HR = 0.42，95% CI: 0.24~0.75）。基于单因素和多因素COX回归分析，确定 R-Cmin是mPFS独立预测因素。
此外，该研究进一步分析了不同基因型患者的R-Ctrough水平，结果发现KIT 9突变患者的R-Ctrough低于KIT 11突变患者，且KIT 11突变患者mPFS数值上优于KIT 9突变患者（17.3个月 vs 11.6个月）。其中在KIT 11 突变患者中，继发 13/14突变患者的R-Ctrough低于继发17/18突变患者，且 KIT 11继发17/18突变患者的mPFS在数值上也优于KIT 13/14继发突变的患者（16.5个月 vs 9.6个月），无统计学差异。因此，瑞派替尼的体内暴露水平可能受基因型影响，是瑞派替尼在不同基因型中疗效差异的潜在原因之一。
在安全性方面，瑞派替尼血药浓度与多种不良反应（如脱发、乏力、手足综合征及皮疹）的发生密切相关。提示血药浓度监测在优化疗效与安全性之间的平衡中具有重要临床价值。
本研究首次证实在中国 GIST 患者中瑞派替尼血药浓度与疗效、不良反应的明确关系，强调了血药浓度监测在优化治疗策略中的重要作用。但样本量有限，475 ng/ml阈值的普适性待验证。同时，瑞派替尼代谢产物DP-5439的血药浓度与疗效的关系也值得深入探索。此外，如何将血药浓度监测与分子分型、ctDNA等新技术结合，实现更精准的个体化治疗，是未来的重要方向。
前沿探索与未来趋势：系统综述寻找晚期GIST治疗策略
周永建教授：我们对近5年来国际与国内数据库及重要学术会议中报道的关于多线治疗后耐药的晚期GIST研究进展进行一次系统梳理，将瑞派替尼加量、新型TKI类药物以及联合治疗等可行方案进行汇总，旨在为临床医生提供有价值的参考方向。我们最希望的是能帮临床“少走弯路”，在面对四线治疗失败的患者时，能提供更清晰的决策思路。
首先，国内外指南均推荐优先考虑入组临床研究，尤其适用于身体状态尚可、愿意接受探索性治疗的患者[3,4]。但对于广大不适合入组临床研究的患者来说，可以考虑单药方案，国内外指南推荐：在接受标准治疗进展的晚期GIST患者，可尝试瑞派替尼加量治疗（150 mg bid）[3,4]，国内外多项研究数据显示，瑞派替尼加量治疗的mPFS可以达到3.7~11个月，且安全性和耐受性良好 [10-16]。若为 PDGFRA D842V 突变患者，可选择阿伐替尼治疗[3,4]。
其次，鉴于GIST耐药后突变的高度复杂性和时空异质性，针对不同机制的药物联合治疗也是一种潜在的有效策略。联合用药时需兼顾疗效和安全性，因此一般考虑伊马替尼或瑞派替尼这样疗效和安全性兼具的药物作为联合治疗的基础。如可尝试瑞派替尼联合MEK抑制剂或其他TKI[17,18]，中国真实世界研究证实瑞派替尼与现有的TKI联合使用可为标准治疗失败的晚期GIST患者带来额外约5个月临床获益[19]。
此外，尽管免疫治疗已成为多种实体瘤的标准治疗方案，但由于GIST免疫原性低、免疫微环境抑制，单药/双药联用的免疫治疗效果不佳[20]，未来探索方向可聚焦于“免疫治疗联合TKI或代谢调节剂”的组合，以期提升临床获益。
最后，虽然放疗尚未广泛纳入GIST的多模式治疗体系，但部分文献报道，放疗可作为部分患者的姑息治疗手段以缓解症状并稳定局部病灶；若需进一步提升疗效，可联合TKI，但需注意避免过度治疗[21,22]。谨慎权衡治疗效果与潜在毒性之间的平衡。
在此我想呼吁更多同行能关注这一领域，目前仍存在很多空白，比如针对继发突变的新药研发、更高效的联合方案的探索等，这些都需要基础研究和临床实践共同推进。我们期待通过持续努力，能够为后线治疗的患者提供更多、更有效的治疗选择。
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