表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，在亚洲NSCLC患者中尤为普遍。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了NSCLC的治疗范式，以奥希替尼为代表的第三代TKI已成为一线标准治疗策略。然而，TKI单药治疗仍面临严峻挑战：一方面，疾病进展和耐药仍不可避免，且耐药机制高度异质和复杂，既往研究显示近四成患者存在2个以上的耐药突变[1, 2]；另一方面，对于脑转移或L858R突变等高危患者，单药疗效有待进一步提高[3]。
在此背景下，2025年可谓是EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的“突破之年”。多项重磅III期临床研究（如MARIPOSA、FLAURA2）相继公布了令人振奋的总生存期（OS）数据，高级别循证医学证据推动一线治疗正式从“TKI单药”迈入了“联合治疗”的新时代，国内外权威指南也随之更新。基于此，【肿瘤资讯】特邀韩国国立癌症中心Beung-Chul AHN教授和武汉大学人民医院陈露露教授，深度盘点2025年EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗新进展，旨在梳理新格局下的循证依据，探讨安全性管理策略，从中韩两国临床医生的视角为亚洲临床实践提供具有价值的参考。
从“单药治疗”到“联合突破”：OS结果革新一线治疗格局
陈露露教授：近年来，以奥希替尼为代表的三代TKI单药已成一线标准。2025年，MARIPOSA与FLAURA2研究均公布了阳性OS数据，标志着一线治疗正式迈入“联合时代”。能否请您为我们深度解读这两个研究的关键数据？
Beung-Chul AHN教授： 2025年是EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重大转折点，我们正式从“TKI单药”迈入了“联合治疗”时代。这一格局的改变，主要由两项重磅III期研究的OS数据所驱动——MARIPOSA研究和FLAURA2研究。
MARIPOSA研究探索了创新性的“靶靶联合”模式，即EGFR/MET双特异抗体埃万妥单抗联合三代TKI兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示[4]，对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；P<0.001），疾病进展或死亡风险降低30%。在2025 ELCC公布的最终OS分析中[5]，尽管联合治疗组的中位OS尚未达到（NR），奥希替尼单药组为36.7个月，联合治疗组将死亡风险显著降低了25%（HR=0.75, P<0.005），预计中位OS的延长将超过1年（图1）。这是首个在EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗中，OS获益显著优于奥希替尼单药的联合方案，具有里程碑式的意义。
FLAURA2研究探索了奥希替尼联合化疗（培美曲塞+铂类）对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。此前，这一研究的首次中期分析结果显示[6]，奥希替尼联合化疗组相较于奥希替尼单药组，显著延长了患者的PFS约9个月，疾病进展或死亡风险降低38%。在2025 WCLC上公布了最终OS结果[7]，联合治疗组的中位OS达到了47.5个月，相较于奥希替尼单药，延长了近10个月，数据亦令人振奋。
疗效与安全并重：联合时代的AE管理新策略
陈露露教授：“联合治疗”在带来显著生存获益的同时，可能带来系列不良反应，其安全性管理也备受关注。针对这些新型联合方案，您认为临床实践中需要重点关注哪些安全性事件？我们又该如何进行管理？
Beung-Chul AHN教授： 安全性管理是推进联合治疗策略的基石。以MARIPOSA研究为例，埃万妥单抗联合兰泽的不良事件（AE）总体多为1-2级， 且AEs通常发生在治疗早期（如前4个月），且发生率随时间延长显著降低，长期随访未发现新的安全信号[5]。2025年WCLC上公布的COCOON研究[8]旨在评估主动、预防性皮肤管理方案对埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中皮肤不良反应的有效性。数据显示，针对最受关注的皮肤毒性，采用COCOON预防性强化皮肤管理方案（COCOON DM组），对比标准管理（SoC DM组），前12周内出现的中重度（≥2级）皮肤AE的发生率从75%显著降低至42%（P<0.0001）。除了COCOON研究，针对埃万妥单抗联合兰泽替尼方案制定的全方位预防性管理策略（Comprehensive AE prevention strategy, CAPS）应运而生（图2），该策略旨在通过前瞻性、分级、预防性的管理，将不良反应限制在可控范围内，进一步保障患者的用药依从性和临床获益。CAPS策略中还包括针对IRR和VTE的不良反应管理策略。SKIPPirr研究证实，通过地塞米松8mg预处理，可将IRR发生率从67.4%降至22.5%[9]。PALOMA-2研究显示，预防性抗凝治疗的应用可将VTE发生率从20%降至11%[10]。这套成熟且易于临床实践的CAPS策略，能够确保患者“安心”用药，极大提升患者的用药体验和依从性，从而保障OS获益的实现。
聚焦临床：一线治疗应选择单药还是联合策略
陈露露教授：在您的临床实践中，为不同患者选择一线治疗方案时，在单药治疗和联合治疗之间，您会考虑哪些因素？
Beung-Chul AHN教授：这是一个在许多学术会议上都有讨论的话题，但是如何选择适合单药治疗和联合治疗的患者，目前仍然存在争议。许多讨论表明，EGFR 突变晚期NSCLC存在一些高危特征。对于这些患者，联合治疗可能获益更多，因为他们可能仅使用 TKI 单药无法获得足够的缓解。但也有其他观点认为，即使患者没有高危特征，联合治疗也能带来益处。因此，这个议题想要得出准确的结论，仍需更多真实世界研究结果来佐证。对于我来说，目前会首先使用这种先进的联合策略治疗肿瘤负荷较高的患者。
展望未来：EGFR突变晚期NSCLC治疗的下一站
陈露露教授：针对EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的治疗策略，您认为未来最有前景的发展方向是什么？
Beung-Chul AHN教授： 一个非常明确且已实现突破的方向是剂型优化，以提升患者的便利性和耐受性。以埃万妥单抗为例，其皮下注射（SC）剂型在III期PALOMA-3研究中[11]带来了巨大惊喜。数据显示，与静脉注射（IV）剂型相比，SC剂型不仅将给药时间从数小时大幅缩短至约5分钟，极大提升了便利性，IRR发生率也降低了近四分之三（13% vs 66%），且无4-5级IRR。更重要的是，SC组展现出了优于IV组的OS获益（HR=0.62, 95% CI 0.42–0.92, P=0.02）（图3）。这些优势使得埃万妥单抗皮下制剂在保持疗效的同时，有望改善患者治疗体验，优化临床工作流程。这一结果意义重大，欧盟已于2025年4月批准皮下埃万妥单抗联合兰泽替尼用于EGFR经典突变NSCLC一线治疗，目前FDA和NMPA也正在评审中。
另一个重要方向是创新药物机制的探索，特别是抗体偶联药物（ADC）的研发。2025年WCLC公布的一项II期研究中[12]，EGFR/HER3双抗ADC iza-bren ( BL-B01D1) （2.5 mg/kg D1D8 Q3W）联合奥希替尼一线治疗取得了突破性的成果，实现了100%的客观缓解率（ORR）和95%的确认的客观缓解率（cORR），成为全球首个达到100%肿瘤应答的ADC方案。
在EGFR突变晚期NSCLC的后线治疗中，ADC正在蓬勃发展，例如HER3-DXd（HERTHENA-Lung02）[13]和TROP2-ADC（如OptiTROP-Lung03）[14]都在奥希替尼耐药后线展示了数据。未来，将探索更多元化的联合模式，比如在“靶靶联合”之后，探索“靶向+ADC”；此外，针对MET扩增等特定耐药机制的联合以及第四代EGFR-TKI的研发，都将进一步丰富我们的武器库，真正实现对EGFR突变晚期NSCLC的长期慢病化管理。
中韩巅峰对话：深化合作和创新药物将助力亚洲患者一线治疗优化升级
陈露露教授：在与中国肺癌医生交流后，您认为中韩两国在EGFR 突变 晚期 NSCLC 治疗方面的相似点和不同点是什么？您对中韩未来在肺癌治疗领域的合作有何期望或建议？
Beung-Chul AHN教授：EGFR突变是亚洲肺腺癌患者中最常见的基因突变类型之一，发生率在40%-50%左右[15]。 因此，将 TKI 作为一线治疗的治疗理念在中韩两国是非常相似的。但在与中国研究人员讨论后发现，联合治疗策略在中国仍存在很大争议。此外，在创新药物的可及性方面，两国之间差异非常大。过去五到十年，我看到了中国新药的巨大进步和发展，许多 ADC和免疫治疗药物都来自中国。我期待未来能够有机会与像您一样杰出的研究人员开展合作 ，特别是在NSCLC 这一关键领域，理应由我们亚洲的研究者发挥主导作用。
陈露露教授：埃万妥单抗在EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗新格局中发挥着重要的作用，可以分享您是如何了解到埃万妥单抗这款药物的吗？
Beung-Chul AHN教授：大约在十至十二年前的早期临床探索阶段，许多临床医生曾对靶向EGFR 的单克隆抗体进行广泛的研究。然而，由于 EGFR 过表达并非NSCLC 的主要驱动基因，多数抗体试验未能达到预期的临床终点。随后，双特异性抗体埃万妥单抗被提出。值得注意的是，该药物最初的设计并未将 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者纳入其适应症。然而，偶然的临床发现证实，该药在 EGFR 外显子 20 插入突变患者群体中展现出卓越的抗肿瘤活性。随后，其开发方向被调整，专注于攻克这一高难度亚型。随后的机制研究进一步揭示，埃万妥单抗具备多重作用机制，除靶向 EGFR/MET 外，还显示出额外的免疫效应，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。基于其多重机制，该药被进一步设计与兰泽替尼联合用药，并在临床试验中证实了显著延长PFS和OS的临床获益。总之，作为亲历该创新药物从基础研究到临床转化完整历程的研究者，我总结出重要的一课：我们不应轻易否定在早期临床试验中遭遇挫折的药物。更关键的是，如何优化临床试验设计，精准识别出能从这些创新疗法中获得最大临床获益的特定患者群体。
韩国国立癌症中心血液肿瘤科
韩国癌症研究小组 (KCSG)成员
韩国临床肿瘤学会成员
国际肺癌研究协会 (IASLC)成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 成员
欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 成员
JLCS 指导成就奖（2018年）
世福兰斯杰出研究奖（2019年）
韩国癌症基金会学术奖（2019年）
AACR-KCA 联合会议杰出海报奖（2021年）
重点研究方向为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的靶向治疗、免疫治疗、生物标志物、液体活检和真实世界数据分析。以第一作者或共同第一作者身份在国际知名期刊Annals of Oncology，Journal of Thoracic Oncology和Nature Communications等发表多篇高水平文章。
武汉大学人民医院肺部肿瘤科-科副主任
武汉大学人民医院-放射肿瘤专业规培基地-教学主任
美国乔治城大学博士后
美国乔治华盛顿大学访问学者
武汉大学肿瘤学博士
武汉大学临床医学七年制中法班
中国临床肿瘤学会CSCO第八届35 under 35优秀青年肿瘤医生
入选“武汉英才”优秀青年人才计划
武汉大学人民医院“青年五四奖章“、“医疗春苗”、”菁英教师“
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤相关结节专家委员会会委员
中国抗癌协会胸壁肿瘤专家委员会会委员
中国医药教育协会肺癌医学教育工作委员会委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌青年专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会肿瘤微环境专家委员会委员
湖北省临床肿瘤学会食管癌专家委员会委员
武汉医学会肿瘤学分会青年委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
在Nature Chemical Biology，Molecular Cell， EMBO Journal，Cancer Letters，NPJ
Precis Oncol, Genes&Diseases等国际高水平期刊杂志上发表多篇SCI论文，主持和参与国家自然科学基金项目多项，主持湖北省自然科学基金面上项目1项、湖北省卫健委卫生健康科技面上项目1项、中央高校基金青年教师项目2项及武汉大学医学部教学项目1项，获批国家发明专利1项，获湖北省优秀科技论文奖，美中抗癌协会学术奖提名。
[1]Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.
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[12] Zhou F, et al. Phase II Study of Iza-Bren (BL-B01D1) Combo With Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients. 2025 WCLC. OA10.04.
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[14] Li Zhang, et al. 2025 ASCO. Abstract 8507.
[15] Thai AA, et al. Lung cancer. Lancet. 2021 Aug 7;398(10299):535-554.
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Approved Date:2025-12-10
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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