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ORR 80%，iza-bren开启晚期尿路上皮癌治疗新纪元——叶定伟教授深度解读JCO重磅数据

11月01日

长期以来，局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者在一线系统治疗失败后，始终面临着治疗选择有限、生存预后不佳的严峻困境。然而，这一格局正被新一代创新药物所打破。全球首个进入II期临床研究的靶向EGFR×HER3双特异性抗体偶联药物（ADC）——BL-B01D1（iza-bren）的最新研究数据惊艳亮相： 针对既往接受1线化疗后进展的患者，cORR 80.0%，DCR 100%，6个月PFS率100% ，为破解后线治疗难题带来了关键突破和希望的曙光。目前该研究已正式发表于国际权威期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO，影响因子41.6）。

肿瘤资讯特别邀请该项研究Leading PI 复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授深度解析这项II期临床研究数据，探讨其双靶点机制的独特优势，并展望其在尿路上皮癌治疗的巨大潜力。

数据为证：iza-bren破解晚期尿路上皮癌治疗困局

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）一线标准治疗进展后，往往面临肿瘤缓解不佳、后续生存获益有限的局面。尽管以PD-1/PD-L1单抗为主的免疫治疗提升了客观有效率，但无进展生存时间仍较短（仅1.9~3.0个月），且缺乏可靠的生物标志物检测标准。近年来，ADC药物的应用为晚期后线la/mUC患者带来新的希望，虽进一步提升肿瘤缓解率，但戈沙妥珠单抗在III期试验中未能显示出总生存获益，HER2 ADC则仅适用于HER2阳性特定患者人群。因此，如何进一步提升疗效，突破现有治疗瓶颈，已成为医生和患者共同关注的核心问题。

iza-bren（EGFR×HER3双抗ADC）的出现，成为填补这一未被满足临床需求的关键突破。I期研究已显示BL-B01D1（iza-bren）在实体瘤中的抗肿瘤活性，本研究旨在通过II期试验进一步评估该药在标准或常规治疗无效的la/mUC患者中的疗效与安全性 ¹ 。

BL-B01D1–201是一项在中国开展的多中心、单臂、II期临床试验，共纳入41例既往接受过至少一线系统治疗的la/mUC患者，分别接受2.2 mg/kg（n=34）、2.5 mg/kg（n=4）和2.75 mg/kg（n=3）的BL-B01D1静脉输注。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。

截至2025年1月24日数据截止，2.2mg/kg组确认的ORR为44.1%（95%CI：27.2-62.1），15例患者达到确认的部分缓解（cPR）；DCR为88.2%（95%CI：72.5-96.7），提示超八成患者实现肿瘤缓解或疾病稳定；中位DOR达11.3个月（95%CI：4.3-未达到），展现出持久的抗肿瘤活性。中位随访10.2个月，中位PFS为7.3个月（95%CI：5.5-9.8）；探索性终点中位OS为12.3个月（95%CI：8.5-未达到）。在EGFR和HER3表达水平不同的患者中均观察到了临床活性，提示iza-bren治疗la/mUC患者无需依赖生物标志物筛选患者人群。

值得注意的是，在既往仅接受过1线化疗（含铂化疗或ADC）进展的15例患者中，ORR与确认的ORR均为80.0%（95%CI：51.9-95.7），DCR 100%，中位PFS未达到，6个月PFS率为100%，提示更早使用iza-bren可能为患者带来更大获益。

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图1 BL-B01D1-201研究Kaplan-Meier图（A:PFS；B:OS；C:DOR）

安全性方面，2.2mg/kg组安全性特征良好 ，常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为血液学或胃肠道毒性，无治疗相关死亡事件发生。此外，研究未观察到间质性肺病（ILD）、眼部毒性或周围神经病变等ADC类药物常见的严重非血液学毒性。

总体来说，iza-bren在经治la/mUC中表现出令人鼓舞的疗效与可控的安全性，尤其在一线化疗后患者中疗效显著，该药物有望成为晚期尿路上皮癌患者的治疗新选择。当前关键注册III期研究（NCT06857775）已启动，值得期待。

机制解析：双靶点“精准狙击”，克服单抗ADC瓶颈

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

在既往的ADC药物研发历程中，绝大多数为单克隆抗体ADC（单抗ADC）。对于许多肿瘤而言，单一的ADC治疗或难以实现持久疗效 ² 。这主要源于肿瘤的高度异质性，肿瘤细胞在生长、增殖和转移过程中，其表面受体的表达水平和类型存在显著差异。单靶点单抗ADC仅能针对肿瘤细胞表面特定的单一受体发挥作用，对不表达或低表达该靶点的肿瘤细胞难以起效，从而限制了其抗肿瘤效果。

iza-bren是同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC，通过可裂解连接子与拓扑异构酶 I 抑制剂（Ed-04）有效载荷连接而成，相较于传统的单靶点EGFR抑制剂或单抗ADC药物，在克服耐药机制和增强抗肿瘤活性方面具备一系列独特优势。EGFR和HER3两种蛋白在上皮源性肿瘤中广泛表达，且与肿瘤细胞的增殖和存活密切相关。iza-bren通过双重作用机制阻断EGFR和HER3向肿瘤细胞传递的信号，进而抑制其增殖与存活相关信号通路。此外，通过抗体介导的内吞作用，iza-bren释放的治疗性有效载荷诱导DNA损伤并引发基因毒性应激，最终导致肿瘤细胞死亡。

从实际研究数据来看，在接受系统治疗后进展的 la/mUC 患者患者中，iza-bren展现出了令人瞩目的疗效。无论是从临床前对肿瘤细胞和动物模型的机制研究，还是从实际临床试验所获得的数据来看，都高度支持在临床上开发EGFR× HER3双抗ADC，能够更好地克服肿瘤异质性所带来的治疗挑战，为肿瘤患者提供更优的治疗选择和生存获益。

格局重塑：从“后线挽救”到“前线突破”的范式革新

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

基于iza-bren在la/mUC治疗中展现的卓越疗效与可控安全性，该药物有望重塑尿路上皮癌的治疗格局。其突破性意义主要体现在三个维度：

首先，在药物治疗方面，iza-bren为系统治疗进展后的患者提供了超越现有标准治疗的有效选择，且无需筛选患者。研究数据显示中位DOR达11.3个月，尤其在一线化疗进展患者中ORR高达80%，6个月PFS率100%，提示该药物具有强效的肿瘤控制与生存获益趋势。因此，iza-bren有望成为晚期后线治疗的优选方案，为前线治疗策略和晚期UC疾病全程管理提供新思路。

其次，在药物机制上，该双抗ADC具有双重优势：其一，它能同时靶向广泛表达于尿路上皮癌细胞膜上的EGFR与HER3，通过抗体-抗原结合触发内吞内化，释放细胞毒有效载荷杀伤肿瘤细胞；同时，介导免疫效应，协同增强抗肿瘤作用；其二，该创新双靶点设计能有效克服肿瘤异质性引发的耐药。这一创新设计弥补了传统单靶点ADC的局限性，为多重耐药患者提供了新的治疗途径。

最后，在联合治疗潜力方面，iza-bren与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合疗法，通过协同机制进一步增强抗肿瘤活性。ADC的肿瘤微环境调节作用可改善ICI的浸润与应答，而ICI的免疫激活则放大ADC的肿瘤杀伤效能。期待这一联合疗法为晚期一线la/mUC患者提供前景广阔的新选择。

总结

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

综上所述，全球首创的 EGFRxHER3 双抗 ADC 药物 iza-bren，在 BL-B01D1–201 II期研究中显示了卓越的临床潜力。其创新的双抗ADC设计不仅展现出强效且持久的肿瘤应答和疾病控制能力，同时兼备良好且可控的安全性。这一成果预示着iza-bren 有望引领癌症治疗从单抗 ADC 迈向双抗ADC 的时代转变，并为优化尿路上皮癌全程治疗策略提供坚实的科学支持。目前，探索“iza-bren对比医生选择的化疗方案治疗既往经含铂化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的不可手术切除的la/mUC患者”的III期关键注册研究（NCT06857775）已启动，期待该药物为晚期尿路上皮癌患者带来新的希望与更优的潜在治疗选择。

专家介绍

叶定伟教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任

中国抗癌协会整合泌尿肿瘤委员会副主任

中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

《中华肿瘤杂志》副总编辑

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

亚太前列腺学会（APPS）前任主席

亚太冷冻外科学会副会长等

参考文献

1. Bian X, Yang T, Yin H, et al. Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol. Published online October 8, 2025. doi:10.1200/JCO-25-00109

2.Qing Wei,et al.The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. Journal of Hematology & Oncology.2024

责任编辑：Ethon
排版编辑：Yuki