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【JITC】吴一龙教授团队：动态脑脊液免疫细胞揭示NSCLC脑转移免疫治疗响应的关键调节因子

12月08日

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原发性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BM）患者预后往往较差，治疗极具挑战性。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为驱动基因阴性晚期 NSCLC 的标准治疗，但其在脑转移患者中的颅内疗效存在显著的异质性，且缺乏有效的预测性生物标志物。由于获取脑部肿瘤组织存在高风险，脑脊液（CSF）作为一种能够反映脑转移微环境的“液体活检”介质，其临床价值日益受到关注。近期，一项发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》(IF:10.3) 的前瞻性研究，利用单细胞测序技术深入解析了 CSF 和脑转移瘤的免疫图谱，发现了一类特殊的 CD4+ T 细胞亚群，为预测 ICIs 颅内疗效提供了新的视角。【肿瘤资讯】特整理研究内容，以飨读者。

研究亮点

本研究拥有迄今为止最大的队列，全面描绘了脑转移的免疫细胞图谱，表征了ICIs治疗期间脑脊液中的细胞动态变化，并且更为重要的是，在脑脊液和脑转移瘤中鉴定出了与颅内应答相关的CD4⁺ PDCD1⁺ CXCR6⁺ T细胞。跨肿瘤分析揭示了该T细胞亚群与抗原呈递细胞、细胞毒性细胞之间存在活跃的相互作用，从而增强了应答者脑脊液和脑转移瘤中淋巴细胞的活化与富集。

本研究为理解ICIs治疗下脑脊液及脑转移瘤内的细胞动态提供了关键见解，并确定CD4⁺ PDCD1⁺ CXCR6⁺ T细胞是预测ICIs颅内应答的一个免疫细胞亚群，揭示了ICI治疗策略的免疫学机制。我们开创性地将脑脊液用作脑转移的液体活检媒介，使其成为追踪免疫治疗应答、指导NSCLC脑转移个性化治疗的可靠替代指标。

研究背景

脑转移瘤具有独特的基因组和转录组特征，且与颅外肿瘤存在显著差异，这限制了利用颅外组织预测颅内疗效的准确性。相比之下，脑脊液（CSF）与中枢神经系统直接接触，能够更直接地反映颅内肿瘤的生物学特征。此前的研究虽已证实 CSF 可用于揭示脑转移瘤的遗传概况，但关于 CSF 中免疫细胞动态变化，通过CSF预测免疫治疗疗效，特别是其与脑转移瘤组织之间的一致性，尚缺乏高分辨率的系统研究。本研究旨在填补这一空白，通过多组学手段全面描绘 NSCLC 脑转移患者在 ICIs 治疗期间 CSF 的细胞动态，并寻找潜在的疗效预测标志物。

研究方法

本研究采用前瞻性队列设计，纳入了计划接受 ICIs 治疗的 NSCLC 脑转移患者。研究团队收集了患者治疗前及治疗期间的动态 CSF 样本（n=20）和部分脑转移瘤组织样本，进行了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析，并结合了公共数据库中的脑转移瘤数据。此外，研究还建立了三个独立队列，分别利用流式细胞术（n=8）、蛋白质组学（n=31）和多重免疫组化（mIHC，n=25）进行验证。根据治疗反应，患者被分为“确认响应者”（CR-pre，未接受脑放疗）、“潜在响应者”（PR-pre，联合脑放疗）和“无响应者”（NR-pre/post）。

研究结果

研究团队首先构建了NSCLC脑转移患者CSF的单细胞图谱。分析显示，CD4+ T细胞是CSF中最丰富的免疫细胞群体（约占淋巴细胞的比例最高）。在治疗响应者（CR-pre）中，免疫细胞的密度分布与无响应者（NR-pre）存在显著差异。具体而言，响应者的CSF中表现出特定的T细胞亚群富集，这提示CSF中的T细胞组成与ICIs的疗效密切相关。

吴一龙

广东省人民医院

肿瘤学教授、博士生导师IASLC杰出科学奖获得者
中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家

黎扬斯

主治医师

广东省人民医院广东省肺癌研究所
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会委员
广州肺癌协会（GACA）委员
“广东特支计划”省卫生健康委青年拔尖人才
广东省科协青年科技人才
人民网金山茶花奖“人民好医生杰出贡献专家”
CSCO “35under35”优秀青年肿瘤医生
研究方向：肺癌中枢系统转移的诊疗；第一或通讯作者(含共同)发表SCI 近20篇，包括：AO、JTO、CCR等。主持国家自然科学基金面上及青年基金、广东省自然基金青年提升及面上项目、CTONG英才计划等。获世界肺癌大会International Mentorship Award、Developing Nation Education Award、广东省医学科技奖一等奖等。

通讯作者：李扬秋教授，罗钧洪教授，郑媚美博士，吴一龙教授
第一作者：黎扬斯，赖文普，尹凯，涂海燕