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HER2阳性乳腺癌围手术期治疗的进阶之路——从标准路径到精准分层的多维思考

12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌精准治疗的宏大版图中，HER2阳性亚型曾因其侵袭性强、预后差而被视为临床棘手的挑战。然而，随着抗HER2靶向药物的研发井喷，这一亚型已逐步转变为疗效最优、生存获益最显著的长生存亚型。从曲妥珠单抗的问世，到帕妥珠单抗的双靶协同，再到酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的强化辅助，以及如今抗体偶联药物（ADC）的强势入局，HER2阳性乳腺癌的围手术期治疗策略正在经历前所未有的深刻变革。当前的学术探索并未止步于对指南的常规执行，而是站在后赫赛汀时代与ADC时代的交汇点，深度剖析了标准治疗路径之外的精准探索，提出了关于降阶梯与升阶梯的辩证思考，并展望了生物标志物指导下的个体化治疗及皮下制剂带来的模式革新。

溯源与奠基：标准治疗路径的演进与确立

回溯上世纪90年代，HER2原癌基因的发现以及随后的单克隆抗体研发，是现代肿瘤学最耀眼的里程碑之一。Slamon、Ullrich和Shepard三位科学家因此获得了2019年拉斯克临床医学研究奖，这被誉为诺贝尔奖的风向标。抗HER2治疗对全球数百万女性生存率的改写，已是无冕之王的最高荣耀。当前HER2阳性乳腺癌围手术期的标准路径已相对成熟，对于早期患者，治疗目标已从单纯的手术切除升级为追求全面治愈，即通过新辅助治疗提高病理完全缓解率，进而转化为无事件生存和总生存的获益。

在辅助治疗领域，APHINITY研究奠定了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案的基石地位。该研究的长期随访数据显示，双靶治疗在淋巴结阳性人群中展现出持续的生存获益，10年总生存率接近90%。这一数据不仅验证了双靶方案在高危人群中的不可替代性，也为临床决策提供了坚实的循证医学证据。与此同时，针对中国人群的PEONY研究做出了重要贡献。作为首个针对亚洲人群的帕妥珠单抗注册临床研究，PEONY研究证实了在新辅助联合辅助全流程中应用双靶治疗，可显著提高总病理完全缓解率，并且这一近期疗效成功转化为长期的无事件生存获益。这标志着中国HER2阳性乳腺癌治疗正式迈入双靶时代，且拥有了本土化的强有力证据，使得双靶治疗成为贯穿早期治疗全流程的标准动作。

分层与博弈：新辅助治疗后的升阶与降阶

随着新辅助治疗平台的广泛应用，病理完全缓解（pCR）成为了一个关键的分水岭。达到pCR的患者预后极佳，而未达pCR（non-pCR）的患者则面临较高的复发风险。如何在这一节点上进行精准的升阶梯或降阶梯治疗，是当前临床研究的核心议题。

针对non-pCR的高危患者，单纯维持原有的抗HER2治疗已不足以遏制复发，强化治疗势在必行。KATHERINE研究是改变临床实践的重磅试验，对比了T-DM1（恩美曲妥珠单抗）与曲妥珠单抗在non-pCR患者辅助治疗中的疗效。结果显示，T-DM1将疾病复发或死亡风险降低了50%，3年无浸润性疾病生存期（iDFS）达到88.3%。这一数据确立了T-DM1作为non-pCR患者强化辅助治疗的标准地位，成为挽救高危患者生命的关键防线。

除了ADC药物，小分子TKI也在探索辅助强化的空间。ExteNET研究针对已完成一年曲妥珠单抗标准辅助治疗的患者，序贯一年的奈拉替尼治疗，结果显示显著改善了iDFS，尤其是对于激素受体阳性的亚组，绝对获益更为明显。这为长跑型治疗策略提供了依据，提示通过延长抗HER2治疗时长、利用小分子药物胞内阻断的机制，可能进一步降低复发风险。同时，中国原研药物吡咯替尼也在PHEDRA研究等试验中展现了在新辅助治疗中的优异pCR率。虽然TKI药物在辅助治疗中的长期生存数据尚在积累，但基于其独特的作用机制及穿透血脑屏障的能力，未来在non-pCR人群的强化治疗中仍有巨大潜力。更令人瞩目的是，新一代ADC药物T-DXd（DS-8201）正在向T-DM1发起挑战。DESTINY-Breast05研究旨在头对头比较T-DXd与T-DM1在non-pCR高危患者中的疗效。鉴于T-DXd在晚期乳腺癌中展现出的惊人数据，学界对该研究寄予厚望，期待其能进一步拉升治愈率的天花板。

另一方面，对于低危或对治疗高度敏感的患者，减少化疗暴露、避免过度治疗是提升生活质量的关键。APT研究证实了对于淋巴结阴性、肿瘤较小的低危患者，采用紫杉醇联合曲妥珠单抗的单化疗加单靶降阶梯方案，可实现98%以上的远期生存率。随后的ATEMPT研究则进一步探索了T-DM1单药辅助治疗的可行性，旨在完全去除传统化疗。更具创新性的是PHERGain研究，该试验利用PET/CT作为早期疗效评估工具。对于经过两个周期双靶联合化疗后PET/CT显示代谢完全缓解的患者，后续仅接受双靶治疗而豁免化疗。结果显示，这部分超级敏感人群即便不接受后续化疗，其3年iDFS也高达98.8%。这为影像学指导下的去化疗策略提供了极具说服力的证据，展示了功能影像学在精准治疗决策中的巨大价值。中国学者在降阶梯领域同样步履不停，Neo-PATH研究探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛的去蒽环方案，在保证高pCR率的同时，显著降低了心脏毒性和血液学毒性；HLX07-006研究基于国产曲妥珠单抗生物类似药的优化方案，也取得了优效性的阳性结果，丰富了降阶梯治疗的中国方案。

靶向新纪元：

ADC浪潮与生物标志物的深度融合

随着ADC药物技术的成熟，HER2阳性乳腺癌的围手术期治疗正在进入ADC+时代。同时，分子生物学的进步使得治疗决策更加依赖于生物标志物。

除了辅助强化，ADC药物正前移至新辅助阶段。DESTINY-Breast11研究正在探索T-DXd单药或联合双靶在新辅助治疗中的疗效，试图挑战传统的双靶联合双化疗（TCHP）方案。如果证实T-DXd单药或联合方案能够达到相当甚至更高的pCR率，将可能彻底改变新辅助治疗的化疗基石地位。国产力量同样不容小觑，SHR-A1811作为国产ADC的佼佼者，其新辅助治疗研究正在开展。相关研究已证实SHR-A1811在新辅助治疗中并不劣于传统的四药联合方案，相关成果已发表并将在国际大会上进一步展示，显示出中国创新药在围手术期治疗领域的强劲竞争力。

在药物迭代的同时，传统的IHC和FISH检测已无法完全满足精准治疗的需求。新型基因检测工具HER2DX展现了巨大的临床价值。HER2DX评分基于27个基因的表达特征，结合临床病理因素，可精准预测患者的pCR概率及远期EFS。高评分患者对HER2靶向治疗高度敏感，是降阶梯治疗的最佳候选者；而低评分患者则可能需要更激进的强化治疗。此外，PAM50内在亚型分析深入解析了HER2阳性乳腺癌的异质性：HER2富集型对靶向治疗最敏感，去化疗成功率最高；Luminal型对内分泌治疗敏感，但对化疗和靶向治疗的敏感性略逊，未来可能需要联合CDK4/6抑制剂；基底样型预后最差，可能需要联合免疫治疗。这种基于分子分型的精准画像，将引导未来的治疗方案从千人一方走向量体裁衣。

治疗模式的革新：皮下制剂重塑患者体验

在追求疗效的同时，如何提升患者的依从性和治疗体验，是“以患者为中心”理念的具体体现。皮下制剂的出现是抗HER2治疗模式的一次重大革新。基于重组人透明质酸酶技术，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗实现了皮下注射。全球III期临床研究FeDeriCa及中国桥接研究均证实，皮下制剂与静脉制剂在药代动力学及pCR率上具有非劣效性，且并未增加新的安全信号。

更为重要的是，PHranceSCa研究显示，超过85%的患者更倾向于选择皮下制剂。这种偏好源于皮下制剂在便捷性、医疗资源释放及减少创伤方面的显著优势。皮下注射仅需数分钟即可完成，而传统的静脉输注加上配药和观察时间往往耗时数小时，这种时间成本的节约对于需要长期治疗的患者而言意义重大。在医疗资源释放方面，皮下制剂减少了对输液椅和专业护理人力的占用，尤其在医疗资源紧张的时期，其优势尽显，能够大幅提升日间病房的周转效率。此外，无需反复穿刺建立静脉通道，有效保护了患者的外周血管，避免了静脉炎和导管相关并发症，极大地提升了患者的治疗舒适度。可以说，皮下制剂的普及不仅是给药方式的改变，更是医疗人文关怀的升级，助力患者更好地回归家庭与社会。

结语与展望

HER2阳性乳腺癌围手术期治疗的进阶之路，是一部从标准化到精准化，再到人性化的演变史。从APHINITY研究确立双靶基石，到KATHERINE研究构建辅助强化防线，再到ExteNET研究探索TKI的延展价值，每一步都在挑战复发的底线。而PHERGain研究利用影像学指导降阶梯，以及HER2DX工具的开发，则标志着我们开始尝试精准的减法，力求在疗效与毒性之间找到最佳平衡点。

展望未来，ADC药物的强势入局将继续重塑新辅助与辅助治疗的格局。T-DXd、SHR-A1811等药物有望进一步提升pCR率，甚至改写辅助强化的标准。同时，国产创新药的崛起以及皮下制剂的普及，将让高质量的治疗变得更加可及和温情。未来的HER2阳性乳腺癌治疗，将不再是单一指南的机械执行，而是基于分子分型、影像学应答、微小残留病灶监测以及患者意愿的、高度个体化的动态管理过程。方案更合理、对象更精准、剂型更便捷，这将是临床医生不断追求的终极目标，以期实现患者身心的全面治愈。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia