HER2阳性乳腺癌的诊疗历程，堪称现代实体瘤精准治疗最为生动的演进史。从最初作为预后不良的独立危险因素，到如今成为生存获益显著的亚型，抗HER2治疗经历了单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体偶联药物（ADC）的三次革命性飞跃。随着DESTINY-Breast系列研究数据的陆续公布，尤其是DESTINY-Breast09（DB-09）研究在晚期一线治疗中的突破，HER2阳性乳腺癌的治疗格局正在面临彻底的重塑。本文将结合最新的临床研究进展，系统梳理HER2阳性乳腺癌的全病程管理策略，深入剖析一线治疗标准的潜在变革，并探讨在ADC时代背景下，小分子TKI的定位以及中国原研力量的崛起。
治疗理念的演变：从生存挑战到慢病管理
HER2过表达（IHC 3+或FISH阳性）曾一度是乳腺癌患者预后不良的代名词。这类肿瘤往往表现出更高的侵袭性、更高的组织学分级以及更早的内脏转移倾向。在曲妥珠单抗问世之前，HER2阳性乳腺癌的自然病程极短，生存期显著劣于Luminal型乳腺癌。
随着抗HER2药物研发的井喷，临床治疗目标发生了根本性转变。在早期阶段，治疗目标聚焦于治愈，通过新辅助治疗提高病理完全缓解（pCR）率，进而转化为无事件生存（EFS）和总生存（OS）的获益，并通过辅助治疗的强化手段扫除微小残留病灶；在晚期阶段，治疗目标则转向慢病管理，通过一线、二线乃至后线的精准排兵布阵，使晚期患者获得长达数年的高质量带瘤生存。
在这一进程中，曲妥珠单抗无疑是划时代的里程碑。它通过结合HER2受体胞外域IV区，阻断下游信号通路并诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），彻底改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程。随后，帕妥珠单抗的加入（结合II区，抑制异源二聚体形成），构成了经典的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶模式。CLEOPATRA研究确立了双靶联合紫杉类化疗在晚期一线治疗的金标准地位，将晚期患者的中位总生存期延长至近5年；而在辅助治疗领域，APHINITY研究同样证实了双靶方案在高危人群中的获益。双靶方案构成了过去十年HER2阳性乳腺癌治疗的基石，贯穿了新辅助、辅助及晚期的一线治疗。
小分子TKI的突围：
血脑屏障的穿透与耐药后的接力
尽管大分子单抗疗效卓著，但原发性或继发性耐药仍是临床痛点。此外，大分子药物分子量大，难以穿透血脑屏障（BBB），导致脑转移成为HER2阳性乳腺癌患者的主要致死原因之一。此时，小分子TKI药物凭借其独特的分子机制和物理特性，成为了抗HER2战役中的重要一环。、
在辅助治疗领域，TKI的应用经历了一段探索期。早期的ALTTO研究尝试在曲妥珠单抗基础上联合拉帕替尼，遗憾未能取得阳性结果。然而，ExteNET研究将TKI的应用推向了强化辅助治疗阶段。该研究显示，对于已完成一年曲妥珠单抗标准辅助治疗的患者，序贯一年的奈拉替尼治疗可显著改善无浸润性疾病生存期（iDFS），特别是对于激素受体阳性（HR+）的亚组，绝对获益更为明显。这提示TKI能够覆盖曲妥珠单抗停药后的复发风险高峰（通常在术后1-3年），通过延长抗HER2治疗时长来进一步降低复发风险。
在晚期治疗中，TKI同样扮演着关键角色。虽然拉帕替尼曾是二线治疗的重要选择，但随着新一代TKI的问世，其地位逐渐更迭。图卡替尼（Tucatinib）在HER2CLIMB研究中证实，联合曲妥珠单抗和卡培他滨能显著延长脑转移患者的总生存期。由于其高度的激酶选择性和良好的入脑能力，图卡替尼已成为国际上脑转移患者的优选推荐。
值得关注的是，中国原研的泛HER抑制剂吡咯替尼（Pyrotinib）在这一领域展现了强大的实力。在PHOEBE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨头对头击败拉帕替尼联合卡培他滨，确立了中国晚期二线治疗的标准地位。即使在ADC药物广泛应用的今天，对于伴有活动性脑转移的患者，小分子TKI凭借物理屏障的穿透优势，仍具有不可替代的临床价值。此外，吡咯替尼在新辅助治疗中的探索也显示出挑战双靶的潜力，为临床提供了更多元的选择。
ADC时代的全面降临：
从T-DM1到T-DXd的代际跨越
如果说单抗和TKI是常规武器，那么抗体偶联药物（ADC）则是精准制导的重型武器。ADC药物由抗体、连接子和细胞毒载荷三部分组成，兼具靶向药物的精准性和化疗药物的高效性。
T-DM1（恩美曲妥珠单抗）作为第一代实体瘤ADC，凭借EMILIA研究和KATHERINE研究，分别在晚期二线和新辅助non-pCR患者的强化辅助治疗中确立了标准地位。然而，T-DM1的载荷透膜性差，缺乏旁观者效应，且连接子稳定性欠佳，限制了其疗效的进一步突破。
T-DXd（DS-8201，德曲妥珠单抗）的出现，彻底颠覆了这一局面。它采用新型可裂解连接子，载荷为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比（DAR）高达8，且具有强大的旁观者效应。从DESTINY-Breast03（DB-03）头对头击败T-DM1，到DESTINY-Breast04改写HER2低表达定义，T-DXd正以破竹之势重塑乳腺癌治疗格局。
巅峰对决与深度复盘：
DESTINY-Breast09数据的启示
近期公布的DESTINY-Breast09（DB-09）研究无疑是HER2阳性乳腺癌治疗领域的重磅炸弹。这项研究旨在挑战统治HER2阳性晚期一线治疗十余年的THP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类）金标准。
该研究设计了三个臂：T-DXd单药组、T-DXd联合帕妥珠单抗组以及标准治疗SOC组（THP）。结果显示，T-DXd联合帕妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）达到了惊人的40.7个月，而标准SOC组的PFS仅为26.9个月。除了年龄大于65岁的亚组外，几乎所有预设亚组均显示出T-DXd联合方案的显著获益。这一结果不仅刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS纪录，更意味着慢病管理的目标正在变成现实。
然而，亮眼的数据背后也引发了深层次的学术思考。首先是关于帕妥珠单抗在ADC时代的地位问题。在T-DXd如此强大的ADC面前，帕妥珠单抗是否仅仅是锦上添花，甚至可能是画蛇添足？虽然DB-09中单药T-DXd的数据尚未完全成熟，但参考DESTINY-Breast07及既往DB-03的数据，单药T-DXd的PFS已极为出色。这提示我们，当单一药物的抗肿瘤活性足够强大时，联合治疗是否必要值得商榷。帕妥珠单抗的加入虽然理论上能增强HER2阻断，但也带来了经济毒性和潜在的不良反应叠加。未来的一线标准可能更倾向于T-DXd单药，而非昂贵的双靶ADC组合。
其次是关于诱导治疗时长的困惑。DB-09研究中，T-DXd的使用时间显著长于传统THP方案中的化疗诱导期（通常6-8周期）。PFS的延长是否部分归功于更长时间的细胞毒药物暴露？临床实践中长期使用强效ADC面临耐药和毒性（如间质性肺炎ILD）的挑战。未来的方向应当是基于ctDNA（循环肿瘤DNA）或MRD（微小残留病灶）的动态监测。如果患者在6-8周期治疗后MRD清零，是否可以暂停ADC，转为单纯的双靶维持或内分泌维持？这种降阶梯策略将是平衡疗效与生活质量的关键。
再者是三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）的特殊难题。在DB-03和DB-09研究中，HR+/HER2+亚组的获益幅度（HR值约0.61）始终略逊于HR-/HER2+亚组（HR值约0.52）。这可能与HER2通路与ER通路之间的串扰有关。单纯阻断HER2可能导致ER信号通路的代偿性激活，从而产生耐药。在DB-09中，对照组在化疗结束后允许进入内分泌维持治疗，而实验组的设计可能限制了内分泌治疗的早期介入。对于三阳性患者，未来的最佳模式可能是ADC诱导联合维持治疗（包括双靶、TKI、内分泌或CDK4/6抑制剂）。特别是CDK4/6抑制剂的加入，有望协同阻断细胞周期，提升这一亚型的疗效。
中国力量的崛起：从生物类似药到源头创新
在当前复杂的国际背景下，拥有自主知识产权的创新药，是保障国家生物安全、提升患者药物可及性的根本底气。中国原研药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域正发挥着日益重要的作用。
以汉曲优（曲妥珠单抗生物类似药）为代表的国产大分子单抗，不仅在疗效和安全性上与原研药高度一致，更在剂型上进行了优化（如不含防腐剂、多规格设计），极大地方便了临床使用。国产药物的上市大幅降低了治疗成本，提高了医保覆盖率，彻底解决了用药贵的难题，让高质量医疗资源惠及更广泛的基层患者。
除了生物类似药，中国药企已迈向源头创新。吡咯替尼作为首个凭借II期临床数据获批上市的国产抗HER2 TKI，改写了中国HER2阳性晚期乳腺癌的治疗指南，并在新辅助治疗中展现出挑战双靶的潜力。新一代ADC药物SHR-A1811被寄予厚望，其在分子结构上进行了优化，具有更高的脂溶性和更稳定的连接子，初步数据显示其间质性肺炎（ILD）的发生率可能低于T-DXd，且治疗窗更宽。此外，针对HER2低表达或耐药人群，国内药企正在布局双抗ADC（如针对HER2双表位，或HER2/Trop2双靶点）。临床实践显示，即便在HER2阴性或多线耐药的晚期患者中，国产双靶ADC仅用短期治疗便能达到深度缓解。
结语
HER2阳性乳腺癌的治疗正在经历前所未有的变革。ADC药物的强势崛起正在重塑一线、二线乃至辅助治疗的标准；小分子TKI在脑转移和特定亚组中坚守阵地；而ctDNA指导下的精准治疗策略正在萌芽。在这场抗癌战役中，中国力量不再是旁观者。从生物类似药的普及到原研ADC的突破，中国医药创新正在以中国速度和中国质量，为全球HER2阳性乳腺癌患者贡献着独特的智慧与方案。随着更多研究数据的成熟及国产新药的上市，HER2阳性乳腺癌距离被攻克的那一天已不再遥远。未来的治疗将更加注重个体化、精准化和全程化，在追求生存获益的同时，最大限度地保障患者的生活质量。
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia
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