每年11月10日为神经内分泌肿瘤日（NET Cancer Day），设立该纪念日旨在提高大众对神经内分泌肿瘤的认知，为神经内分泌肿瘤这一罕见肿瘤的患者群体发声，以改善该疾病的诊断、治疗、护理及研究。2025年的神经内分泌肿瘤日，陈洁教授领衔的复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科团队，联合国内多位神经内分泌肿瘤专家，举办了公益云问诊，为神经内分泌肿瘤患者提供线上公益问诊，解答患者及家属在神经内分泌肿瘤诊治过程中可能存在的困惑，以期患者得到更好的治疗和照护。本期为云问诊的第3例病例-一例来自山西省肿瘤医院张素珍教授团队的直肠神经内分泌肿瘤，详细阐述该病例的诊治经过及多学科讨论，并记录了陈洁教授对患者及家属提出的问题进行的细致解答。
病例介绍
患者基本情况：男性，33岁。
主诉：排便困难2年，加重伴里急后重2月。
诊疗经过
2021年10月15日，患者因排便困难2年，加重伴里急后重2月就诊于山西省肿瘤医院结直肠外科。直肠指诊、肠镜及盆腔MRI均提示直肠中下段占位性病变（距肛门约5.5cm）。胸腹部CT未见明确转移。
盆腔MR提示肠周系膜多发淋巴结转移。
直肠活检病理提示：间质内见核稍异型细胞小巢状分布，结合免疫组化结果AE1/AE3(+），Syn(+)，Ki67（约10%+），SSTR2(90%+++），P53（野生型），Rb1(+），MGMT(+），CD38（浆细胞+），符合神经内分泌瘤（G2）。
经山西省肿瘤医院MDT讨论后，患者为局部晚期，保肛困难，建议先行内科缩瘤降期。
2021年11月，转入内科，PET-CT双扫描提示距肛门约4cm处直肠右侧壁可见不均匀性增厚，局部呈一肿块影，大小约为3.5*3.0cm，致肠腔偏心性狭窄，病变长约4.5cm，病变与右侧肛提肌分界不清；肠周系膜处可见多发大小约0.9*0.6cm-3.1*2.1cm淋巴结影，肝脏S5段可见大小约0.7*0.6cm及0.9*0.5cm低密度结节。
肝脏普美显MR提示肝多发小结节，结合病史，考虑转移。
初步诊断：直肠中下段神经内分泌瘤（G2级）（cT4N1M1 Ⅳ期，ECOG 1分），Ⅱ型肝转移，盆腔淋巴结转移经山西省肿瘤医院MDT讨论后，建议行PRCRT（PRRT+CAPTEM化疗）治疗缩瘤降期后局部切除，术后行奥曲肽微球维持治疗。
2021年1月，患者出现排便困难、加重伴里急后重，于2021年12月8日至2022年7月24日行PRRT治疗3次（分别于2021年12月8日、2022年3月11日、2022年7月24日），期间联合CAPTEM方案（卡培他滨+替莫唑胺）化疗共12周期。治疗期间定期复查。
2023年2月，患者排便困难症状未见明显缓解，胸腹部CT提示未见明显异常，肝脏MRI提示肝脏小结节较2021年11月旧片减小、减少，盆腔MRI较2021年10月27日MR旧片，直肠病灶及肠周肠系淋巴结较前稍缩小。疗效评价为缩小的SD，治疗方案更换为索凡替尼治疗。
2023年7月复查CT及盆腔MRI，疗效评价为SD。继续使用索凡替尼治疗。
2023年9月患者局部症状缓解不明显，仍诉排便困难。虽然全身肝转移病灶控制良好，但局部直肠病变无明显缩小。经MDT讨论，建议手术治疗。
2023年9月12日行腹腔镜直肠NET切除术（改良Bacon）。术后病理提示神经内分泌瘤 G2，部分核退变，符合治疗后改变，TRG3级。免疫组化提示Ki-67（约10%+）、SSTR2（80%+++）。病理分期：ypT3N1M1。
2023年10月12日于山西省肿瘤医院行肛门成形术。患者局部症状明显缓解。复查CT提示未见明显异常。给予奥曲肽微球20mg q4w维持治疗。
2024年3月，患者复查全身CT、肝脏MRI、盆腔MRI及PET-CT双扫描。检查结果：肝脏病灶较前增多（Ⅲ型肝转移），骶骨、右侧髂骨转移，盆腔淋巴结转移。疗效评价：PD。
治疗调整：奥曲肽微球30mg+伊班膦酸钠 4mg。2024年7月复查评效PD。治疗调整为奥曲肽微球增量至60mg+伊班膦酸钠 4mg。
2024年11月复查评效PD。治疗调整为索凡替尼200mg qd+伊班膦酸钠 4mg。
2025年4月复查评效PD。
经山西省肿瘤医院MDT讨论，建议兰瑞肽+依维莫司+肝脏TAE。患者实际治疗：兰瑞肽+肝脏TAE。
2025年6月复查评效缩小SD。因首次TAE副作用重，患者拒绝再次介入。治疗改为兰瑞肽120mg+伊班膦酸钠4mg。
2025年8月复查评效增大SD。
治疗调整：给予兰瑞肽120mg+伊班膦酸钠+CT引导下经皮穿刺肝脏肿瘤氩氦刀冷冻治疗。目前随访中。
MDT讨论
复旦大学附属肿瘤医院病理科黄丹教授：患者病理诊断明确。肿瘤位于黏膜和黏膜下层，免疫组化显示AE1/AE3(+), CgA(+), Syn(+），Ki-67指数约10%，符合典型的NET G2诊断。分子指标P53野生型，RB1阳性，SSTR2弥漫强阳性（90%），MGMT阳性。术后病理显示的TRG 3级提示肿瘤对新辅助治疗反应不佳。生物学行为上，治疗前后肿瘤性质未发生显著改变。
复旦大学附属肿瘤医院影像科汤伟教授：回顾基线影像，直肠原发灶范围较大，侵犯周围筋膜及淋巴结。在基线期，肝脏普美显MRI比CT和PET-CT更灵敏地发现了多发微小转移灶，这对初始负荷评估至关重要。关于骨转移，患者表现为成骨性改变。在使用护骨药物（如伊班膦酸钠）后，骨质密度增高范围扩大有时是骨修复的表现，而非单纯进展，需结合患者疼痛症状综合判断。关于近期肝脏病灶，冷冻消融后局部出现的低强化区可能包含坏死或炎症反应（类似脓肿样改变），影像上看似增大，建议短期内不要急于判断为进展。
复旦大学附属肿瘤医院核医学科徐俊彦教授：基线PET-CT双扫显示直肠原发灶、肠周淋巴结及肝内转移灶均为SSTR高表达。FDG代谢方面，原发灶因肠道黏膜受刺激呈高代谢，但肝内转移灶FDG代谢不高，这是直肠神经内分泌肿瘤的典型表现。患者整体属于SSTR高表达、FDG低代谢的类型，相对预后较好。
中山大学附属第一医院肿瘤介入科王于教授：直肠神经内分泌肿瘤肝转移通常血供不如胰腺神经内分泌肿瘤丰富，对介入医生的超选技术要求较高。该患者肝脏肿瘤负荷总体不算特别大，且以中等大小、边界清楚的病灶为主，未出现弥漫性粟粒样转移，预后相对较好。关于近期治疗，TAE后未等疗效充分显现即进行冷冻消融，建议介入治疗后给予充分的观察期。
山西省肿瘤医院消化内科张素珍教授：当时外科基于常规直肠癌处理理念，将患者转诊至内科，因其肿瘤距肛缘仅3.5cm，处于保肛极限，手术难保留肛门。患者年仅30岁，无法接受失肛后果，故试图通过内科药物治疗寻求机会。先后进行了一年多的PRRT治疗和索凡替尼新辅助治疗，治疗期间病情曾短暂稳定，但整体疗效未达目标。复盘此病例，考虑此类直肠病灶对药物反应差，应优先手术切除，将PRRT等药物治疗作为后续治疗手段可能是更佳的治疗顺序。
陈洁教授总结（回答患者提问）
治疗神经内分泌肿瘤就像下围棋，开局的“起手式”至关重要。第一枚落子在哪里，往往决定了后续整个棋局的走势，甚至直接改变病人的预后。这个病例最大的问题就在于一开始的“起手式”选择有待优化。起初为了追求新辅助治疗的效果，使用PRRT、化疗等方案，试图将肿瘤降期，但结果并没有达到预期。
直肠神经内分泌肿瘤有其特殊的生物学行为，它很难通过现有的药物手段——无论是生长抑素类似物（SSA）、靶向药、PRRT还是化疗——让局部病灶显著缩小。一开始本着做新辅助的目的，过早地消耗了核心武器。参照澳大利亚的Ⅱ期临床试验，PRRT联合卡培他滨和替莫唑胺（CAPTEM），除了增加毒性，并没有显著增加疗效。该病人这种“一揽子”打法，是在肿瘤负荷最小的时候把手里最强的牌都打完了，导致现在真正需要攻坚、需要“重型武器”的时候，反而面临无药可用的困境，再想去挑战PRRT，骨髓抑制的风险已经比较大了。
如果由我来重新排兵布阵，在这个病人起病之初，鉴于直肠神经内分泌肿瘤难缩小的特性，应该第一时间让外科去做Bacon手术切除原发灶。对于肝上散在的转移瘤，完全可以采用温和的“爬坡”策略：从奥曲肽微球20mg开始，根据情况慢慢加量到30mg、60mg。仅靠这样温和的治疗，很可能就能让肿瘤稳定2~3年。治疗的核心理念是：在肿瘤负荷小的时候，用相对温和的治疗，以换取最长的维持时间。等到将来肿瘤进展了，再使用PRRT，而不是像现在这样，过早透支了未来的治疗空间。另外，在肝转移介入治疗后，应耐心等待坏死吸收和疗效显现，不急于叠加冷冻消融等局部治疗。
针对患者及家属在治疗过程中咨询的问题，陈洁教授给出了以下解答：
1、下一步治疗方案如何选择？是否推荐联合用药？
陈洁教授：关于联合用药：患者提及的“兰瑞肽+依维莫司”联合方案，主要获益在于一线治疗。对于后线患者，我们在真实世界中观察到该联合方案很难达到“1+1>2”的效果。因此，暂不建议联合使用兰瑞肽。
推荐方案：建议单药使用依维莫司。该药已进入医保，经济负担相对可控。
关于其他疗法：目前不建议进行HAIC或新型核素治疗（如90Y、225Ac、161Tb等），因为患者对化疗反应不佳，且PRRT再挑战涉及骨髓毒性风险，效果亦有限。
2、身上多处（腿、臀、腰等）游走性疼痛是骨转移引起的吗？
陈洁教授：患者的骨转移以成骨性为主，且负荷相对稳定。目前的疼痛性质（跳跃性、非持续性）不一定与骨转移直接相关。相反，这种全身游走性疼痛可能与长期使用双膦酸盐类药物（伊班膦酸钠）有关。此类药物在部分患者中会引起骨痛副作用。
3、护骨药物（伊班膦酸钠）的使用频率如何调整？
陈洁教授：对于成骨性为主的转移，我们通常不建议过于积极地使用护骨药物（如伊班磷酸钠、地舒单抗）。长期使用（超过2年）可能导致下颌骨坏死等严重并发症。鉴于目前的疼痛症状可能与药物副作用有关，建议暂停使用伊班膦酸钠一段时间，观察疼痛是否缓解，无需急于维持每月一次的频率。神经内分泌肿瘤治疗应追求“药物越少越好，疗效发挥到极致”，避免过度治疗带来的生活质量下降。
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本文仅供健康科普使用，不能作为诊断、治疗的依据，请谨慎参阅。
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