令人振奋！HER2靶向药塞瓦替尼获批，近7成肺癌患者病灶大幅缩小

由ERBB2基因编码的HER2蛋白发生激活突变（如外显子20插入）在肺癌领域的发生率比较少见，约占肺腺癌的2%-4%^[1]。其发生比例虽然不高，但该基因突变的患者往往病情进展快，对传统化疗和免疫治疗的反应有限。过去几年，虽然一些抗HER2药物（如抗体偶联药物ADC）在乳腺癌、胃癌中取得成功，但在肺癌中的疗效仍有限。因此，这类患者的治疗选择非常有限，临床存在着极大的未被满足的需求。

塞瓦替尼是一种专门针对HER2基因突变的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在早期临床研究中，该药已显示出优秀抑制HER2突变的活性，且此前业已获FDA突破性疗法认定。究其原因，该创新药物具有双重作用机制，即塞瓦替尼被设计为一种可逆的双重EGFR/HER2抑制剂，在分子结构上通过优化结合位点，增强对HER2激酶域的亲和力，同时避免与野生型EGFR的相互作用。这使塞瓦替尼对HER2突变体具有高效力的同时，对野生型EGFR无明显结合，减少脱靶毒性。因此，其在临床治疗中既可提高治疗疗效又兼具降低毒副作用的功能。其次，相较于传统EGFR-TKI（如奥希替尼），塞瓦替尼的高选择性差异极大地降低了皮疹、腹泻等不良反应的发生率^[1]。目前，强效口服可逆性HER2酪氨酸激酶抑制剂塞瓦替尼，在携带HER2激活突变的晚期NSCLC患者中，已展现出可控的安全性与明确的抗肿瘤活性。

鉴于塞瓦替尼既往临床前研究的优异数据，一项开放标签、多中心I/II期研究SOHO-01评估了塞瓦替尼 在不同治疗背景的HER2突变TKD晚期NSCLC患者中的抗肿瘤活性与安全性。该研究共计入组70例HER2 (ERBB2) TKD激活突变的不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者，纳入多个治疗队列。这些患者为既往接受至少一种全身治疗后进展的复发或转移性NSCLC成人患者，已确诊EGFR和/或HER2突变，具备RECIST1.1标准下的可测量病灶，ECOG体能状态评分为0或1，预期生存期≥12周，且骨髓和器官功能良好。

结果显示^[2]，塞瓦替尼的客观缓解率（ORR）为71%，中位持续缓解时间（DOR）为9.2个月，54%的应答患者DOR≥6个月。其中52例HER2 (ERBB2) TKD激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，既往接受过包括HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）在内的全身治疗，ORR为38%，中位DOR为7.0个月，60%的应答患者DOR≥6个月。安全性数据显示，该治疗耐受性良好，不良事件可控。几乎所有患者（97.4%）均至少出现1次治疗相关不良事件（TRAE），其中腹泻是最常见的导致剂量减少的TRAE。然而，腹泻并未导致任何患者停止治疗。所有患者均未出现间质性肺病（ILD）。

2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，SOHO-01研究以LBA形式公布队列D、E和F的最新数据。其中，队列D患者为既往接受过系统性抗肿瘤治疗，但未使用 HER2 exon20ins 靶向药物（n=81）；队列E患者为既往接受过HER2靶向ADC治疗（n=55）；队列F为初治患者，未接受过任何系统性治疗（n=73）。3组队列的研究结果为^[3]，队列D 中，ORR为64%，中位DOR为9.2个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，12个月DOR率为42%。队列E 的ORR为38%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为5.5个月，12个月DOR 率为29%。队列F（初治）的ORR 达71%，中位DOR为11.0个月，中位PFS尚未达到。在安全性方面，≥3 级治疗TRAEs发生率为31%。最常见的TRAE为腹泻（总体34%，其中3级占14%），多为轻中度。因TRAE导致治疗终止的比例仅为3%，且无一例因腹泻停药。研究期间未报告ILD或肺炎病例。鉴于这一卓越的研究成果，美国FDA批准其用于HER2 TKD激活突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。

综上，塞瓦替尼的出现是HER2 TKD激活突变NSCLC治疗领域的重要突破，其获批标志着HER2突变肺癌治疗自此迈入了“精准治疗”的新阶段，同时也预示着该靶点全面精准治疗时代的加速到来。基于SOHO-01的积极结果，目前一项全球性的临床III期SOHO-02随机对照研究正在进行中。该研究旨在对比塞瓦替尼单药与标准免疫联合化疗，用于HER2突变肺癌患者的一线治疗。此外，塞瓦替尼正将其成功模式拓展至更广阔的实体瘤领域，据悉，一项II期panSOHO研究(NCT06760819)亦在紧锣密鼓地进行当中，其旨在评估塞瓦替尼治疗携带HER2激活突变的转移性或不可切除的实体瘤患者（不包括晚期NSCLC）。期待更多临床证据早日公布，为HER2突变肺癌的精准治疗添砖加瓦！