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精准靶向，高效安全丨拉罗替尼助力实现NTRK融合阳性NSCLC长生存

11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型。其中，57%的NSCLC患者初诊时即存在远处转移，5年生存率仅为5%^[1]。近年来，随着精准医学的不断进步，新兴靶点及相应药物研究越来越多，使靶向治疗的前景日趋广阔。目前，神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合已被确认为NSCLC的重要致癌驱动因素。研究证实，原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂拉罗替尼在NTRK基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性，难治性NSCLC患者可从中明显获益。【肿瘤资讯】就NTRK基因融合和拉罗替尼在NSCLC中的最新进展进行整理，以期为临床实践提供思路。

罕见亦关键，

NTRK已成为NSCLC临床诊疗的重要靶点

NTRK基因融合是多种癌症的致癌驱动因子，其家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码TRK家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC。这些受体蛋白在神经系统的发育和功能中发挥着重要作用，参与神经细胞的分化和存活，以及轴突和树突的形成，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中起着重要的作用^[2]。NTRK 基因的表达水平和功能异常与多种肿瘤的发生密切相关，如NSCLC等。研究表明，NTRK 基因的突变和重排可以导致其编码的受体持续激活，从而促进肿瘤的发生和发展。这些变异不仅影响受体的信号转导功能，还可能导致肿瘤细胞对治疗的耐药性增加。因此，NTRK 基因的研究在肿瘤的诊断和治疗中具有重要意义。

NTRK基因融合通常不与其它常见的致癌驱动基因共存，尽管NTRK基因融合在所有NSCLC中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的NSCLC中，这一比例可以上升至3%^[2]。近年来，针对NTRK基因融合的靶向治疗药物的出现，为那些无法使用常规靶向治疗的NTRK融合患者带来了新选择，NTRK基因融合也由此成为NSCLC临床诊疗的重要靶点。

引领新篇，

NTRK基因融合为肺癌患者带来生存希望

作为一种同类首创（First-in-class）高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的TRK抑制剂，临床前研究显示^[3]，拉罗替尼可抑制含有MPRIP-NTRK1基因融合的肺腺癌细胞系中MPRIP-TRKA 蛋白和ERK1/2磷酸化，对肿瘤细胞的增殖具有剂量依赖抑制作用。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了拉罗替尼在3项临床试验（NCT02122913，NCT02576431，NCT02637687）的汇总结果，共纳入116例患者（肺癌占12%），客观缓解率（ORR）达71%^[4]。与治疗相关的不良反应主要为1~2级，其中1例患者因治疗相关的不良反应而终止治疗。另外，研究发现接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合阳性患者的生活质量显著改善。Drilon等报道了拉罗替尼在11 例转移性肺腺癌中的疗效，其中7例可评估疗效，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，疾病稳定2例，与治疗相关的不良反应主要为1~2级^[5]。基于拉罗替尼对NSCLC患者良好的疗效和安全性，2019年第3版NCCN NSCLC 指南推荐NTRK基因融合阳性的晚期患者可选择拉罗替尼治疗^[6]。

在2024年ASCO大会上，一项评估拉罗替尼治疗NTRK融合阳性NSCLC患者的最新研究，再次证明了拉罗替尼的靶点精准、脱靶效应低等特点。该研究纳入了2项拉罗替尼关键试验（NCT02576431和NCT02122913）的数据，共计32例NTRK融合阳性NSCLC患者，中位年龄为55.5岁，其中包括12例基线时存在中枢神经系统（CNS）转移患者。全部患者均通过二代测序技术（NGS）检测到NTRK融合，类型涉及NTRK1（24例，75%）和NTRK3（8例，25%）。患者此前中位治疗线数为两线，仅有一例患者先前未接受过任何系统治疗。研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的ORR。结果显示^[7]，患者接受拉罗替尼治疗期间，中位至缓解时间（TTR）仅为1.8个月（范围1.5-7.3），IRC评估的ORR为66%（95% CI：47%-81%），中位缓解持续时间（DoR）为34个月[95% CI：10-不可估计（NE）]，可见拉罗替尼可在短时间内迅速为NTRK融合阳性NSCLC患者带来显著且持久的肿瘤缓解。此外，患者中位PFS与中位OS分别达到了22个月（95% CI：10-NE）与39个月（95% CI：17-NE），进一步验证了拉罗替尼为NTRK融合阳性NSCLC患者所带来的卓越的中长期获益。与此同时，针对基线伴有CNS转移的患者，IRC评估的ORR为67%（95% CI：35%-90%），与整体人群数据相当，证明了拉罗替尼出色的颅内疗效。

值得一提的是，拉罗替尼还显示出了良好安全性，能够保障患者长期稳定的用药。在本研究中，甚至有患者的拉罗替尼治疗持续时间（DoT）超过了75个月，这为帮助患者争取更大生存获益奠定了基础，也在一定程度上保障了患者的生活质量，为患者带来了获得“高质量长生存”的希望。

NTRK基因融合在多种实体瘤的发生发展过程中发挥重要作用，以基因型为导向的治疗模式的应用，开辟出肿瘤治疗新的发展道路。作为高选择性TRK抑制剂，拉罗替尼不仅进一步改善了NTRK基因融合阳性实体瘤患者的疗效和预后，也填补了NTRK基因融合肿瘤患者精准治疗的空白，其在NSCLC领域的疗效和安全性为我国肺癌患者带来更多长生存期待，极大地推动了我国肿瘤精准治疗的发展。

参考文献

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1):7-30.
2. 周洁.NTRK融合和TRK抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床.2020;47(12):633-636.
3. Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer[J]. Nat Med, 2013, 19(11):1469-1472.
4. Drilon AE. Activity and safety of larotrectinib in adult patients with TRK fusion cancer: an expanded data set[J]. Ann Oncol, 2020, 38(Suppl 15):191s.
5. Drilon A, Kummar S, Moreno V, et al. Activity of larotrectinib in TRK fusion lung cancer[J]. Ann Oncol, 2019, 30(Suppl 2):ii43-ii44.
6. NCCN. NCCN Guidelines for non-small cell lung cancer(version 3.2019)[EB/OL]. http://www.nccn.org.
7. Alexander Drilon, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion lung cancer. 2024 ASCO. Poster 434.

责任编辑：CY
排版编辑：Vickey