2025年12月6日至9日，全球血液学领域最高规格的学术盛会——第67届美国血液学会（ASH）年会将于美国奥兰多拉开帷幕。本届年会预计将发布多项具有重要临床价值的研究成果，为血液疾病的诊疗带来新的视角与启示。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院血液科佟红艳教授，围绕骨髓增生异常综合征（MDS）的最新基础研究进展，聚焦代谢重编程、巨核细胞成熟障碍及线粒体功能等热点方向，进行系统梳理与深度解读。以下是佟教授带来的专业评述。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组副组长
中华医学会医学伦理分会常务委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委及MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常委及MDS/MPN学组组长
主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在Blood, Cel Res, JCI, JHO, Leukemia, Sci Adv, AJH, Haematologica等SCI期刊100余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 232：靶向烟酰胺补救合成通路是高危MDS干细胞独特的代谢弱点
标题：Targeting nicotinamide salvage pathway is a unique metabolic vulnerability of high-risk MDS stem cells
作者及单位：
类型：Oral
研究背景
骨髓增生异常综合征（MDS）是一种与年龄相关的克隆性造血干细胞（HSPC）疾病，其中高危型MDS目前无法治愈。因此，为改善患者预后，亟需深入探索高危MDS HSPC（疾病的根源）的特异性脆弱性，以发现新的治疗靶点。
研究目的
本研究旨在通过比较高危MDS患者与健康供体造血干细胞的蛋白质组和代谢特征，识别MDS HSPC的特异性代谢依赖，并评估靶向该代谢通路作为治疗策略的临床前潜力。
研究方法
从高危MDS患者和正常供体中分离的CD34+ HSPC。对MDS和正常HSPC进行全局蛋白质组学分析，以鉴定差异表达的蛋白质。使用Seahorse分析仪测量细胞的最大呼吸能力和备用呼吸能力。使用小分子抑制剂（KPT-9274和OT82）及遗传学方法，抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）——NAD合成补救途径中的限速酶。将MDS患者骨髓细胞或MDS-L细胞移植至NSG-S小鼠体内，构建异种移植模型，评估OT82治疗的体内疗效。
研究结果
与正常HSPC相比，MDS HSPC中代谢相关蛋白显著上调，其最大呼吸能力和备用呼吸能力也显著增强。这些上调蛋白多与维持NAD(H)氧化还原平衡或利用NAD作为辅因子有关。抑制NAMPT可显著降低MDS HSPC中的NAD水平。蛋白质组学分析显示，NAMPT抑制后，MDS细胞中与核糖体组装和蛋白质翻译相关的蛋白（如RRM2、EIF4H、MRPL15）显著下调，并直接证实其蛋白质合成速率降低，表明MDS HSPC对NAD维持翻译功能存在特异性依赖。NAMPT抑制导致MDS细胞整体碳通量减少，但流向天冬氨酸-苹果酸穿梭和磷酸戊糖途径的碳流增加，这两种途径可独立于烟酰胺代谢来维持NAD(P)H平衡。同时，MDS HSPC的呼吸能力显著受损。NAMPT抑制能显著削弱MDS HSPC的自我更新和集落形成能力，并诱导其凋亡，而对正常HSPC影响较小。此外，NAMPT抑制剂与阿扎胞苷联用显示出协同促凋亡效应。在MDS异种移植小鼠模型中，OT82治疗两周后能显著降低疾病负荷。
研究结论
本研究证实，相较于正常造血干细胞，高危MDS的造血干细胞独特地依赖烟酰胺补救途径来维持NAD合成、蛋白质翻译和代谢活性。靶向NAMPT能选择性破坏MDS HSPC的功能并诱导其死亡，且与现有标准疗法具有协同作用。
佟红艳教授点评
本研究从蛋白质组出发，系统揭示了高危MDS特异的代谢弱点——对NAD补救途径的依赖。研究揭示NAMPT是高危MDS一个极具前景的治疗靶点，这些临床前数据为启动NAMPT抑制剂的I/II期临床试验提供了有力依据。
Abstract 196：去甲基化药物可改善骨髓增生异常综合征晚期巨核细胞成熟情况
标题：Hypomethylation agent improves late-stage megakaryocyte maturation in MDS
作者及单位：
类型：Oral
研究背景
骨髓增生异常综合征（MDS）患者常伴随严重的血小板减少症，这是导致出血风险增加、影响生活质量和生存预后的关键临床问题。去甲基化药物（HMA），如阿扎胞苷和地西他滨，是高中危MDS的一线标准疗法。部分患者在接受HMA治疗后，可在早期（1-2个疗程内）出现血小板计数的快速回升。这一现象强烈提示，HMA可能具有直接作用于巨核细胞-血小板生成轴的功能。
研究目的
本研究旨在通过临床队列分析与动物模型验证，系统阐明HMA促进MDS患者血小板恢复的分子机制，并探索潜在的疗效预测标志物。
研究方法
纳入319例MDS患者，系统回顾其基因突变谱、治疗反应及血液学恢复数据，旨在寻找临床现象与基因背景的关联性。采用Tet2基因敲除小鼠模型，该模型能模拟MDS部分表观遗传特征，用于验证阿扎胞苷对血小板生成的影响。结合流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及ATAC-seq等高通量技术，系统解析HMA对巨核细胞分化成熟过程的调控机制。
研究结果
在伴有严重血小板减少的MDS患者中，分析发现携带 TET2 突变的患者，在接受HMA治疗后出现早期血小板显著恢复的比例更高。这提示 TET2 突变状态可能是一个潜在的预测性生物标志物。在 Tet2-KO MDS小鼠中，给予AZA处理后，观察到比野生型或对照小鼠更为迅速和显著的血小板计数上升，成功在体内复现并验证了临床观察到的基因型-表型关联。通过高精度流式分群结合scRNA-seq分析，研究明确显示，HMA并不显著增加巨核系祖细胞的数量，而是特异地促进了已定向的巨核细胞向晚期成熟阶段分化。表现为：高倍体（>8N）巨核细胞比例显著增加，具有前血小板生成特征的“血小板型巨核细胞（Plt-Mk）”群体扩增。ATAC-seq分析表明，HMA处理能特异性增强与巨核细胞晚期成熟、细胞骨架重组、血小板生成相关基因（如 GP1BB, ITGA2B, MYH10 等）所在基因组区域的染色质可及性，即“松开”了这些关键基因的调控限制，从而驱动了成熟程序的执行。
研究结论
去甲基化药物可通过表观遗传重编程解除晚期巨核细胞的成熟阻滞，从而改善MDS患者的血小板减少。
佟红艳教授点评
本研究从临床现象出发，通过前沿组学技术清晰揭示了去甲基化药物提升血小板的细胞与分子机制，并识别出TET2突变作为潜在疗效预测标志物，为MDS血小板减少的精准干预提供了新思路。
Abstract 231：线粒体移植在MDS中治疗潜力
标题：Therapeutic potential of mitochondrial transplantation in the treatment of MDS
作者及单位：
类型：Oral
研究背景
MDS目前唯一的根治方法是异基因骨髓移植，但较多患者不适用。研究发现线粒体功能障碍在MDS的发病机制和疾病严重性中起关键作用。线粒体移植技术已在Pearson综合征中初步应用，显示出良好的安全性和有效性。
研究目的
本研究旨在探索通过线粒体移植技术修复MDS造血干/祖细胞（HSPC）的功能障碍，评估其在改善MDS患者造血分化、延缓疾病进展方面的治疗潜力。研究方法
研究方法
使用NUP98-HOXD13（NHD13）融合基因驱动的MDS小鼠模型，对HSPCs进行线粒体移植。采集患者的造血干细胞/祖细胞，在体外用来自健康供体（如胎盘）的线粒体进行“增强”，然后回输给患者。
研究结果
在NHD13小鼠模型中，长期HSCs (Lineage-cKit+Sca1+CD150+CD48-)在线粒体质量、线粒体膜电位和有丝分裂方面都有异常的增加。在接受来源于健康小鼠胎盘来源的线粒体移植后，接受了增强NHD13 HSPC的小鼠生存期得到显著延长（中位延长约76天），并转化为急性髓系白血病的频率降低。在野生型对照HSPC中，血细胞计数不受线粒体增强的影响。
接下来，作者用外源性同种异体胎盘来源的线粒体来增强低风险MDS患者的骨髓细胞。线粒体增强促进了所有5个低风险MDS患者样本的红系分化能力，成熟红系细胞(CD71+/CD235a+)绝对数增加。
在上述研究之后，作者启动了一项对输血依赖型低风险MDS成年患者进行线粒体增强的I期临床试验 (NCT06465160)，这些患者对已获批的治疗方法无效。对5名输血依赖的低危MDS患者 (中位数随访180天) 进行线粒体增强治疗（产品名为MNV-201）后，初步结果显示安全性良好，未发现抗线粒体抗体或产品相关不良事件。其中一名69岁输血依赖型MDS-LB患者实现了持续10个月以上的输血独立，并伴随血液生物标志物（如GDF-15）的改善，以及红系细胞的数量和频率显著增加。
研究结论
HSPC的线粒体增强有可能改善MDS的分化缺陷，并推迟向急性白血病的转化。这些结果支持进一步评估HSPC线粒体增强作为治疗MDS患者的一种新的自体细胞治疗方法。
佟红艳教授点评
这项工作开创性地通过“线粒体移植”修复MDS造血干细胞的底层功能障碍，实现了从基础机制到临床治疗的完整转化，为细胞治疗开辟了“细胞器增强”这一全新范式，为MDS提供了全新治疗思路。
排版编辑：Grady
苏公网安备32059002004080号
