2025年12月6日至9日，全球血液学领域最高规格的学术盛会——第67届美国血液学会（ASH）年会将于美国奥兰多拉开帷幕。本届年会预计将发布多项具有重要临床价值的研究成果，为血液疾病的诊疗带来新的视角与启示。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院血液科佟红艳教授，围绕骨髓增生异常综合征（MDS）的最新基础研究进展，结合两项运用前沿测序技术解析疾病机制的口头报告，进行系统梳理与深度解读。以下为佟教授带来的专业前瞻与评述。
浙江大学医学院附属第一医院血液科主任
兼骨髓增生异常综合征中心主任，淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学临床研究中心副主任
浙江大学医学院诊断教研室主任
浙江省卫生领军人才
浙江省高层次创新人才
浙江省新世纪151人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中华医学会血液学分会红细胞学组副组长
中华医学会医学伦理分会常务委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
中国抗癌协会中西整合白血病专委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常委及MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常委及MDS/MPN学组组长
主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，省部级重点项目、领雁计划、省杰青项目等8项；以第一或通讯作者发表在Blood, Cel Res, JCI, JHO, Leukemia, Sci Adv, AJH, Haematologica等SCI期刊100余篇；以第一完成人获省科技进步二等奖2项，主参国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖6项。
Abstract 239：基于bulk和单细胞转录组的免疫风险评分改善了MDS的预后分层
标题：Immune-based risk score derived from bulk and single-cell transcriptomics enhances
prognostic stratification in MDS
作者及单位：
类型：Oral
研究背景
在免疫发挥关键作用的疾病(如MDS)中，对免疫微环境的更细致的了解是确定新的治疗靶点、改善患者分层和指导个性化治疗策略的关键。
研究方法
基于scCITE-seq数据库建立MDS特异免疫特征集合，利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）评分方法在bulk RNA-seq队列中计算每个患者的免疫特征打分，建立免疫风险分类，比较了各种特征评分、免疫检查点和免疫相关标志通路，并将其纳入风险分层模型以改善患者预后并识别潜在的免疫靶点。
研究结果
本项研究共有三个未经治疗的MDS的bulk RNA-seq队列，其中队列一和队列二分别有723个和324个样本，这两个队列合并为训练集，队列三有432个样本，作为独立验证集。
通过ssGSEA计算每个患者的免疫特征评分，这些特征评分与流式评估的细胞类型有高度相关性，并优于其他反卷积算法。然后，使用LASSO筛选免疫特征，并将其纳入Cox比例风险模型。基于该模型为每个患者生成了一个基于免疫特征的风险评分并根据患者的免疫风险评分对其进行分类，该风险评分系统是独立于任何其他临床数据计算的，因此它可以与其他注释相结合，在其他水平上对患者进行分层。作者使用免疫风险评分将IPSS-M最低三类(极低危、低危和中-低危)的患者进一步分为低、中、高风险3个免疫风险组（OS中位数分别为：高=63月，中=8月，低=107月, p<2.9e-6）。研究观察到一类IPSS-M低危而免疫风险高危患者的生存率与IPSS-M高危患者相似，提示预后分层能力的改进。
该分类体系还与免疫异常相关，新发现的免疫高危组表现出耗竭CD8+记忆（p<1.0e-6）和效应T细胞（p<2.3e-6）的增加，突出了免疫功能障碍与疾病进展的相关性。在独立验证队列(队列三)中验证了这些发现。此外，确定的低和高免疫风险群体的免疫特征与基于流式细胞术的独立研究一致（Riva等人，ASH2024, Presentation 665）。最后，该研究团队正在准备与队列二匹配的PBMC样本作为第二次验证，以确定是否也可以在外周血中识别类似的标记和风险类别。
研究结论
该研究建立了一个从bulk和单细胞转录组中提取高维免疫特征并整合到风险模型中的工作流程，引入了一种改进的免疫风险评分的方法。这种方法非常灵活，可以非常简单的与临床预后分类系统结合。本项研究即展示了一种基于骨髓样本的免疫风险评分与IPSS-M危险分层结合，进而改善了模型分层效果及识别对免疫治疗更加敏感的患者。
佟红艳教授点评
Bulk RNA-seq是一项经济但强大的组学技术，可以提供丰富的转录组信息。反卷积算法弥补了其缺乏单细胞分辨率的缺点，并在大量的研究中被证明可以有效的进行免疫微环境的评估。对于MDS来说，由于缺乏疾病相关的免疫特征集，一般的反卷积算法在MDS中可能无法准确揭示其微环境特征。这项研究首先通过单细胞多组学技术(scCITE-seq)解析MDS微环境并提取特异性的免疫特征，并利用ssGSEA进行免疫特征评估，这一策略通过了匹配样本的流式结果的验证，提供了一个可靠的方法学。其次，该研究创新性的将免疫特征纳入了传统的临床预后分层体系中，在改善了预后分层效果的同时，还提供了丰富的免疫相关特征，可为MDS的免疫治疗策略制定提供参考。
Abstract 230：Mdm4的错误剪接激活TRP53并损害MDS小鼠模型的造血干/祖细胞生长
标题：Mis-splicing of Mdm4 activates TRP53 and impairs HSPC growth in a mouse model of myelodysplastic syndromes
作者及单位：
类型：Oral
研究背景
剪接因子基因（如U2AF1、SRSF2、SF3B1）发生突变的情况，见于高达50%的骨髓增生异常综合征（MDS）患者和20%的急性髓系白血病（AML）患者，并且通常预示着不良预后。然而，我们和其他研究者发现在MDS小鼠及人类模型中，与对照组相比，携带剪接因子基因突变的造血干/祖细胞（HSPCs）生长受损。这一矛盾的发现提示，剪接因子突变型髓系肿瘤要得以出现，突变的HSPCs必须首先克服生长抑制的信号。了解剪接因子基因突变最初如何损害HSPCs生长是我们理解突变细胞之后如何适应，扩增和造成疾病的第一步。
研究目的
本研究旨在证明原代小鼠细胞U2af1 S34F HSPCs的生长受损，部分是由过度激活的TRP53信号传导所引起，而这可能是由于TRP53的关键负调控因子Mdm4的错误剪接所导致。
研究方法
对U2AF1 S34F HSPCs进行批量RNA测序分析、单细胞RNA测序。使用Mx1-Cre U2af1S34F的HSPC亚群条件性基因敲入小鼠和Mdm4 Tg15转基因小鼠。使用TRP53活性正常或失活的U2af1S34F供体细胞进行了竞争性骨髓移植。使用临床级TRP53激活剂 Sulanemadlin 处理小鼠进行竞争性再增殖实验。
研究结果
组学与生物信息学分析提示，与对照组相比，TP53靶基因在小鼠和人CD34+祖细胞中均上调；TRP53靶基因信号在中性粒细胞祖细胞、红系祖细胞和造血干细胞中均上调。
体内外功能实验证明敲除Trp53基因可部分挽救U2af1S34F HSPCs在体内的生长；TRP53激活剂Sulanemadlin在体内优先杀死小鼠U2af1S34F HSPCs，提示TRP53激活是导致U2af1S34F HSPCs生长受损的原因。原代小鼠U2af1S34F HSPCs优先表达一种功能失调的Mdm4短剪接异构体，该异构体无法负调控TRP53。通过表达功能完整的全长MDM4来降低TRP53活性，可以挽救U2af1S34F HSPCs的生长，提示功能失调的Mdm4短剪接异构体可能驱动了TRP53的激活。
研究结论
该研究揭示剪接因子突变所致生长抑制部分源于TP53信号激活，其中Mdm4的错误剪接可能是关键驱动机制。尽管TP53共突变在剪接因子突变型MDS中发生率较低，但该类患者中1号染色体长臂（含MDM4基因座）重复较多见，提示MDM4过表达可能是突变细胞适应与扩增的机制之一。进一步研究正在探索MDM4过表达能否在体内挽救生长缺陷，以及患者中是否存在类似剪接异常，以期为该类MDS提供新的治疗靶点。
佟红艳教授点评
本项研究首先通过RNA测序分析、单细胞RNA测序技术发现U2AF1 S34F可能导致HSPCs TP53信号激活；接着通过体内外实验验证了HSPCs剪接因子U2af1基因突变造成Mdm4短异构体表达增加，驱动了TRP53的激活，从而造成其生长受阻。研究设计严谨，正反验证完整，机制探索具有重要创新性，为理解剪接因子突变型MDS的发病机制及寻找针对性治疗策略提供了重要线索。
排版编辑：Grady
苏公网安备32059002004080号
