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氟唑帕利联合阿帕替尼改写BRCA突变HER2阴性乳腺癌治疗格局，FABULOUS研究正式见刊柳叶刀子刊

12月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年12月，《柳叶刀·肿瘤学》正式发表了FABULOUS研究的期中分析结果。这是一项在中国40家中心开展的随机、开放标签、III期临床试验，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和北京大学肿瘤医院李惠平教授共同牵头。该研究首次在HER2阴性、胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）突变的转移性乳腺癌患者中，证实了PARP抑制剂氟唑帕利（Fuzuloparib）联合抗血管生成药物阿帕替尼（Apatinib），以及氟唑帕利单药治疗，均优于标准化疗，且联合方案展现出更显著的无进展生存期（PFS）获益。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

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宋尔卫

教授

主任医师，教授，博士生导师
中山大学中山医学院院长
中山大学孙逸仙纪念医院院长
国家杰出青年基金获得者
教育部长江学者特聘教授
国家重大科学研究计划项目首席科学家
国家自然科学基金创新研究群体项目主持人

李惠平

主任医师，教授，博士生导师，医学博士

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
美国德克萨斯大学M.D.Anderson 学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员，
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组副组长，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员，
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人，
Associate Editor of “Breast Cancer Research and Treatment”

从“单打独斗”到“强强联合”的机制跨越

HER2阴性乳腺癌约占乳腺癌总数的80%，其中10%是三阴性亚型，70%是激素受体阳性亚型。约10%的此类患者携带胚系BRCA1或BRCA2突变。BRCA1/2基因在双链DNA损伤同源重组修复中发挥关键作用，功能缺失使肿瘤细胞对PARP抑制剂高度敏感。

奥拉帕利和他拉唑帕利等PARP抑制剂在OlympiAD、EMBRACA等III期试验中已显示出优于化疗的无进展生存优势，但总体生存获益尚不明确。临床前研究发现，抗血管生成治疗可下调BRCA1/2等同源重组修复基因并改善肿瘤血管通透性，从而与PARP抑制剂产生协同效应。此前的小型I期试验显示氟唑帕利联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼在难治性卵巢癌和三阴性乳腺癌中安全可耐受，客观缓解率达到22.7%。然而，针对乳腺癌的联合治疗循证证据仍然稀缺。FABULOUS研究的最大创新点在于验证了PARP抑制剂与抗血管生成药物的协同机制。

研究设计

FABULOUS试验是一项多中心、开放标签、三臂随机III期临床试验，共纳入203例18–75岁的HER2阴性转移性乳腺癌女性，其中94%为汉族（表1）。

表1. 患者基线特征

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所有患者均携带致病或疑似致病的胚系BRCA1/2突变，ECOG体能状态评分为0–1。患者以1:1:1比例随机分配至三组：一组接受口服氟唑帕利 100 mg（每日两次）联合口服阿帕替尼500 mg（每日一次），一组接受口服氟唑帕利 150 mg（每日两次），对照组则根据医生决策使用卡培他滨或长春瑞滨化疗。根据既往转移性化疗线数、激素受体状态和既往铂类治疗进行分层。主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总体生存期（OS）、安全性及生活质量。中位随访时间24.2个月（四分位距13.2–31.8个月）。

研究结果

中期分析显示，联合治疗显著延长无进展生存。盲态独立中心评估的中位PFS在氟唑帕利 + 阿帕替尼组为11.0个月（95% CI 8.4–13.1），在氟唑帕利单药组为6.7个月（4.2–7.6），而化疗组仅为3.0个月（1.6–5.3）。与化疗相比，联合组的风险比(HR)为0.27（95% CI 0.17–0.43，P<0.0001），单药组HR为0.49（0.32–0.75，P=0.0004）。联合治疗相对于单药进一步将疾病进展风险降低40%（HR 0.60，95% CI 0.40–0.91，P=0.0079）。

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图1. 基于盲态独立中心审查的PFS (A) 和OS (B) 的 Kaplan-Meier 估计曲线

治疗反应方面，在具有可测量病灶的患者中，联合组的客观缓解率为67%（35/52，95% CI 53–80），单药组为44%（24/55，95% CI 30–58），化疗组仅为23%（10/43，95% CI 12–39）；疾病控制率分别为87%、81%和47%。联合组的中位缓解持续时间达到9.8个月，单药组为7.6个月，化疗组仅为3.9个月。虽然总体生存数据尚未成熟，但估算的中位OS在联合组为29.2个月（95% CI 24.6–未达到），单药组为31.5个月（17.8–未达到），化疗组为21.5个月（15.6–31.9）。联合组与化疗组比较的HR为0.58（95% CI 0.33–1.02），单药组与化疗组比较的HR为0.61（0.35–1.08），提示有延长趋势但尚未达到显著。

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图2. 基于盲态独立中心审查的肿瘤缓解情况。纳入了至少进行过一次基线后靶病灶大小评估的患者。-30% 处的虚线表示部分缓解的阈值，20% 处的虚线表示疾病进展的阈值

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率在联合组、单药组和化疗组分别为51%、49%和41%。联合治疗常见严重不良事件包括中性粒细胞减少和高血压（各约13%），贫血（11%）及血小板减少（10%）；单药组严重贫血和中性粒细胞减少的发生率分别达到37%和21%。严重治疗相关不良事件的发生率在三组间相近（13%、18%和14%），单药组出现1例败血症相关死亡，而联合组和化疗组未见治疗相关死亡。总体而言，联合方案的毒性可管理。

表2. 常见治疗相关不良事件

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研究结论

FABULOUS试验的中期结果证明，氟唑帕利联合阿帕替尼可以显著延长胚系BRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期，并提高客观缓解率和疾病控制率。氟唑帕利单药也优于化疗，但联合方案进一步降低了疾病进展风险。尽管总体生存数据显示出延长趋势，仍需更长随访以确认最终效益。由于毒性主要为可控的血液学不良反应和高血压，研究者认为该组合方案具有良好的风险–获益平衡，预示着这一人群新的治疗机会。

小结

FABULOUS试验是首个在BRCA1/2突变HER2阴性乳腺癌患者中验证PARP抑制剂联合抗血管生成治疗的III期随机研究。这一里程碑式的研究不仅为中国患者带来更多治疗选择，也为全球类似患者提供重要参考。值得注意的是，试验样本主要来自中国，未来在不同人群中的推广需要真实世界研究的支持。此外，如何进一步筛选最可能从联合治疗中获益的亚群（如激素受体阳性与三阴性患者）仍是研究重点。
随着长期随访的推进，更多成熟的总体生存和生活质量数据将揭示这一治疗策略的长期价值。本研究的发布为BRCA突变HER2阴性乳腺癌患者带来了新的希望，也为PARP抑制剂与抗血管生成药物的联合策略奠定了坚实基础。

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

参考文献

Li H, Liu J, Ouyang Q, Wang S, Liu Y, Teng Y, Wang X, Cheng J, Tong Z, Sun T, Yan M, Zhou X, Li F, Nie J, Shao ZM, Ye C, Wang Y, Wu X, Li Z, Wu Y, Xiong H, Li H, Gan L, Niu Z, Zhang J, Zhang Q, Pan Y, Wu X, Zhang Y, Xie W, Xiao Y, Gao J, Zhao H, Yin Y, Qian Z, Sun S, Zhang H, Wang K, Lu J, Li Y, Wang X, Yang X, Wang Y, Wang Q, Song E. Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1563-1574. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00523-6. PMID: 41308673.

12月04日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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12月04日

张医生

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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