近年来，抗体药物偶联物（ADC）快速发展，成为了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的重大突破，目前，许多前景广阔的ADC正处于临床开发阶段，巩固了其作为肺癌患者潜在治疗选择的地位。然而，尽管ADC具有疗效，但其本质上仍是一种化疗药物，因此相关毒性仍然是一个挑战，特别关注的不良事件（AESIs）如肺炎或间质性肺病（ILD）、眼毒性（包括角膜炎）和口腔炎，非特别关注的不良事件如骨髓抑制、恶心、食欲下降、腹泻和疲劳等，均需予以关注。因此，评估ADC的安全性特征对于更好地进行风险评估和更有效地管理毒性至关重要。
迄今为止，很少有研究进行专注于ADC单药治疗肺癌临床毒性的荟萃分析。近期，一项发表于Thorac Cancer的研究[1]，采用随机效应模型对已发表的临床试验数据进行定量汇总，旨在分析与NSCLC中ADC单药治疗的治疗相关不良事件（TRAEs）的特征和发生率。
研究方法
这项研究使用PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov进行了系统性文献检索，识别了报告了ADC单药治疗相关TRAEs的临床试验。检索涵盖了从ADC出现之初直至2024年9月20日期间发表的文章，检索关键词包括“非小细胞肺癌”、“抗体偶联药物”、“德曲妥珠单抗”、“T-DM1”、“临床试验”和“不良事件”等。
纳入标准如下：
前瞻性临床试验。
提供接受ADC单药治疗的NSCLC患者TRAEs数据。
来自同一研究人群的最新且更全面的出版物。
排除标准包括：
回顾性研究、荟萃分析或综述。
I 期临床试验结果。
临床结局不明确、不良事件数据不完整或ADC单药治疗组患者少于10人的研究。
已宣布终止的ADC或临床试验。
报告I/II期试验中II期数据的研究被纳入。对于具有多个剂量组的研究，选择报告中指定的推荐剂量组进行分析。
TRAEs的发生率通过发生每种不良事件的患者数除以患者总数来计算。这项荟萃分析主要基于单臂试验，由于患者基线特征、干预方案和数据报告标准的不同，研究间存在较高的临床和方法学异质性。考虑到研究内和研究间的变异性，采用DerSimonian-Laird随机效应模型以确保稳健的合并估计值。
研究者对所选研究中识别出的不良事件分为AESIs和非AESIs，并分别总结了发生率。此外，还确定了致命性TRAEs的发生率。对高级别总体TRAEs和高级别AESIs进行亚组分析，以考察各种因素的影响，包括既往治疗背景、ADC类型、靶抗原和有效载荷，并进一步考察了≥3级骨髓抑制的发生率与不同有效载荷的关系。此外，还基于同一技术平台内不同靶点以及同一靶点不同平台分析了高级别TRAEs的发生率。
研究结果
研究筛选与特征
研究者在PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov的系统检索初步识别出478条记录，去除25篇重复文献后，对453篇文章进行了标题和摘要评估，其中397篇因研究类型不符或为I期试验设计而被排除。剩余的56篇出版物进行了全文评估，导致排除了46篇不相关记录，最终纳入了13项符合条件的临床研究，涉及1566名患者进行定量评估。
在这13项试验中，2项为随机对照试验（RCTs），11项为单臂临床试验。分析的ADC包括T-DM1（n=4）、Dato-DXd（n=3）、德曲妥珠单抗（n=2）和Teliso-V（n=1）。每种ADC都与特定的靶点和有效载荷类别相关。靶点包括HER2（n=6）、Trop-2（n=5）和c-Met（n=1）。有效载荷类别包括DXd（n=6）、DM1（n=4）和MMAE（n=1），部分样本量较小的未列出。使用MINORS标准进行的质量评估显示得分在13至15分之间（满分为16分），表明纳入的临床试验质量较高。通过RoB-2工具对RCTs的偏倚风险进行评估，显示纳入研究的偏倚风险较低。
TRAEs的总体发生率
综合分析表明，所有级别TRAEs的总体发生率为93.67%，高级别TRAEs为38.74%，严重TRAEs为15.89%，导致治疗中止的TRAEs为9.52%，导致死亡的不良事件为0.63%。最常见的所有级别AESIs为眼毒性（17.44%）、口腔炎（17.21%）以及肺炎或ILD（7.35%）。在高级别AESIs中，最常见的是口腔炎（4.98%）、肺炎或ILD（2.01%）和眼毒性（1.67%）。
最常见的所有级别非AESIs是恶心（37.90%）、疲劳（34.30%）和中性粒细胞减少症（25.10%）。最常见的高级別非AESIs是中性粒细胞减少症（14.76%）、血小板减少症（9.38%）和贫血（7.05%）。
致命性TRAEs的发生率
总计20例致命性TRAEs中，呼吸系统毒性是主要原因，占死亡人数的60%（n=12），其中肺炎或ILD（n=10）是最常见的致死原因，占所有死亡的50%。其他原因包括消化系统毒性、神经毒性、发热性中性粒细胞减少症、感染性休克和败血症等。在不同靶点中，TROP2最常与致命性TRAEs相关，占死亡人数的50%，其次是HER2和HER3，各占20%。
≥3级TRAEs的亚组分析
最常与≥3级TRAEs相关的ADC是SKB264（67.44%）、Dato-DXd（64.89%）和戈沙妥珠单抗（52.70%）。靶点方面，最常与≥3级TRAEs相关的靶点是HER3（64.89%）、TROP2（42.49%）和HER2（32.27%）。载荷方面，最常与≥3级TRAEs相关的有效载荷是KL610023（67.44%）、SN-38（52.70%）和DXd（40.86%）。
此外，研究者根据不同ADC、靶点和有效载荷对≥3级AESIs进行了亚组分析，其中SKB264（9.30%）和HER3-DXd（8.30%）最常引起≥3级口腔炎；与≥3级肺炎或ILD最常相关的ADC是德曲妥珠单抗（3.94%）、Teliso-V（5.23%）和HER3-DXd（1.33%）；对于≥3级眼毒性，最常相关的ADC是Dato-DXd（1.91%）。在靶点类型方面，与≥3级口腔炎最常相关的是TROP2（6.44%），与≥3级肺炎或ILD最常相关的是c-Met（5.23%）和HER2（3.94%）；与≥3级眼毒性最常相关的是TROP2。
在有效载荷类型方面，与≥3级口腔炎最常相关的有效载荷是KL610023（9.30%）和DXd（5.81%），与≥3级肺炎或ILD最常相关的有效载荷是MMAE（5.23%）和DXd（1.88%），与≥3级眼毒性最常相关的有效载荷是DXd（1.91%）。
血液学毒性方面，与≥3级中性粒细胞减少症最常相关的有效载荷是KL610023（32.56%）、SN-38（24.66%）和DXd（9.58%），与≥3级血小板减少症最常相关的有效载荷是DM1（13.23%）和DXd（8.18%），与≥3级贫血最常相关的有效载荷是KL610023（30.23%）、DXd（6.60%）和SN-38（6.42%）。
研究结果和讨论
本次荟萃分析中，研究者采用随机效应模型分析了13项研究中ADC单药治疗NSCLC的TRAEs发生率的研究数据，为优化ADC在肺癌治疗中的应用提供了宝贵指导。
研究结果显示，接受ADC单药治疗的NSCLC患者中，有93.67%经历了任何级别的TRAEs，其中分别有38.74%和15.89%报告了至少一次高级别和严重TRAEs。尽管观察到ADC单药治疗的TRAEs发生率相对较高，但大多数为1级或2级，总体安全性特征是可管理的。
研究局限性在与，其中包含的一些报告是摘要或会议报告，其结果尚未完全成熟。其次，纳入的研究大多数是单臂试验，缺乏对照组，因此无法提供基于对照的分析。此外，纳入队列中的许多患者曾接受过既往多线治疗，这可能限制这些发现外推到早期治疗阶段。最后，一些亚组分析的样本量较小（n≤50）。因此，本次研究的发现稳定性和可靠性可能较低，应视为探索性结果，需要采用标准化方案的更大规模前瞻性研究来验证这些初步结果。
[1] Li Y, et al. Treatment-Related Adverse Events of Antibody-Drug Conjugate Monotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thorac Cancer. 2025 Nov;16(22):e70178.
排版编辑：Crystal
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