在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗版图迎来了历史性的重塑。从早期阶段新辅助免疫治疗策略的“去阶梯”优化与长期生存获益的确认，到晚期一线治疗中抗体偶联药物（ADC）对“免疫不获益”人群的强势补位，再到后线治疗及联合策略的百花齐放，TNBC的诊疗理念正从单一的标准方案向精准化、分层化迈进。本文基于大会公布的多项重磅研究数据，深度梳理TNBC治疗的新里程碑，探讨ADC药物如何重定义一线标准，以及免疫治疗在早期阶段的优化路径。
引言：从“贫瘠之地”到“丰收之年”
三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度的异质性和侵袭性，长期以来被视为乳腺癌治疗的“贫瘠之地”。随着KEYNOTE-522研究的成功，免疫联合化疗确立了早期TNBC新辅助治疗的标准地位。然而，临床实践中仍面临诸多未解之谜：免疫治疗的最佳时长、化疗配伍的优化、以及经济毒性的考量。与此同时，晚期TNBC的一线治疗虽然有了免疫联合方案，但仍有约70%的患者因PD-L1低表达或合并症而无法获益。
2025年的ESMO年会无疑是TNBC领域的“丰收之年”。大会公布的一系列数据不仅填补了上述临床空白，更标志着TNBC治疗正式进入了“ADC药物与免疫治疗深度融合”的2.0时代。特别是针对晚期一线“免疫不获益”人群，ADC药物凭借卓越的疗效数据，正在改写指南，重塑标准。
一、 早期TNBC：新辅助免疫策略的长期获益与“减法”艺术
在早期TNBC领域，研究者们不再仅仅满足于pCR（病理完全缓解）率的提升，而是将目光投向了长期生存获益（iDFS和OS）的转化，以及治疗方案的安全性与可及性优化。
1. GeparNuevo研究：非铂方案联合免疫的长期生存力证
作为一项具有前瞻性意义的II期临床试验，GeparNuevo研究的长期随访结果为早期TNBC的免疫治疗提供了极为重要的补充证据。该研究的独特设计在于，其探索了度伐利尤单抗（Durvalumab）仅在术前新辅助阶段应用，且联合不含卡铂的化疗方案（紫杉类/蒽环类）的疗效。
此次公布的中位86.4个月的随访数据显示，虽然该研究在早期主要终点pCR率上未显示出统计学显著差异，但长期随访却揭示了免疫治疗带来的持久生存获益。度伐利尤单抗组的7年无浸润性疾病生存率（iDFS）高达73.7%，显著优于对照组的60.7%；7年总生存率（OS）更是达到了惊人的91.6%。
这一结果具有双重临床启示：
生存获益与pCR的非线性关系： 即便pCR率的提升未达统计学显著，免疫治疗诱导的长期免疫记忆效应仍能转化为显著的生存获益。特别是达到pCR的患者，免疫治疗组的7年iDFS率高达85.1%（对照组62.3%），提示免疫治疗巩固了pCR带来的生存优势。
化疗“去阶梯”的可行性： 在KEYNOTE-522确立含铂化疗为基础的背景下，GeparNuevo证实了在不含铂类药物的前提下，短期新辅助免疫治疗依然有效。这为那些不能耐受铂类毒性或希望降低治疗强度的患者提供了有力的循证依据。
2. PLaNEt研究：低剂量免疫治疗的药物经济学探索
在提升药物可及性方面，来自印度的PLaNEt研究提供了一个极具现实意义的视角。鉴于免疫检查点抑制剂（ICI）高昂的费用，该研究探索了“极低剂量、超短疗程”模式：采用帕博利珠单抗50mg（仅为标准剂量的1/4），每6周一次，共计3个周期，联合剂量密集的EC-T方案。
研究结果显示，即便采用如此低剂量的免疫治疗，联合组的pCR率仍达到了53.8%，较单纯化疗组（40.5%）绝对提升了13.3%，且在各个亚组中获益一致。这提示我们，免疫系统的激活可能并不完全依赖于持续的高剂量药物暴露，适度的免疫刺激或许足以打破肿瘤的免疫耐受。
然而，安全性数据也敲响了警钟。研究中出现了一例严重的中毒性表皮坏死松解症（TEN），导致多器官功能衰竭。这提醒临床医生，即便在低剂量下，免疫相关不良事件（irAEs）的风险依然存在，且可能具有致死性。因此，在追求药物经济学效益的同时，严密的安全性管理不可或缺。
二、 晚期TNBC一线治疗：ADC药物强势突围，填补免疫真空区
在转移性TNBC（mTNBC）的一线治疗中，尽管免疫联合化疗是PD-L1阳性患者的首选，但临床现实是残酷的：约70%的患者属于PD-L1低表达/阴性，或因自身免疫病等原因不适合接受ICI治疗。既往这部分患者只能接受传统化疗，疗效由于“天花板”效应而停滞不前。本次ESMO大会上，以TROP2为靶点的ADC药物通过多项重磅研究，彻底打破了这一僵局。
1. TROPION-Breast02：Dato-DXd确立一线新标杆
TROPION-Breast02研究是针对不适合免疫治疗的mTNBC患者开展的一项里程碑式III期临床试验。其入组标准并未限制最短无病间歇期（DFI），纳入了更多难治性、复发快的真实世界人群。
数据显示，Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）展现了碾压传统化疗的疗效：
生存数据的全面超越： 经独立评审委员会（BICR）评估，Dato-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，较化疗组的5.6个月延长了近一倍（HR=0.57）；中位OS达到23.7个月，较化疗组显著延长5个月。
深度的肿瘤缓解： 更令人瞩目的是，Dato-DXd带来了极高的客观缓解率（ORR），不仅大幅优于化疗组（29.3%），且中位缓解持续时间（DoR）长达12.3个月。这意味着患者不仅能从药物中获益，且这种获益是持久的。
安全性特征： 主要不良事件集中在口腔黏膜炎和干眼症等眼表事件，未见新的安全性信号，整体耐受性良好。
2. ASCENT-03：戈沙妥珠单抗再证实力
作为首个获批治疗TNBC的TROP2-ADC，戈沙妥珠单抗（SG）在ASCENT-03研究中同样针对一线不适合免疫治疗的人群（DFI>6个月）发起了挑战。
研究达到了主要终点：BICR评估的中位PFS为9.7个月，显著优于化疗组的6.9个月，疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62）。虽然两组的ORR数值相近（48% vs 46%），但SG组的缓解质量显著更优，其DoR长达12.2个月，远超化疗组的7.2个月。此外，OS数据虽尚未成熟，但也显示出明显的获益趋势（18.2个月 vs 14个月）。
TROPION-Breast02与ASCENT-03研究的殊途同归，共同宣告了**“ADC一线时代”**的到来。对于PD-L1低表达或不适合免疫治疗的晚期TNBC患者，以TROP2-ADC为代表的新型药物已无可争议地取代了传统化疗，成为新的一线标准治疗方案。
3. ESG401：后起之秀的惊艳表现
国产创新药ESG401也在ESMO舞台上大放异彩。这项单臂一线治疗研究虽样本量较小（n=40），但数据惊艳：ORR高达82.9%，中位PFS长达13.0个月。其安全性谱系与SG有所不同，主要表现为可管理的中性粒细胞减少，且腹泻发生率较低。这为未来实现“无化疗（Chemo-free）”的一线治疗愿景增添了强有力的砝码。
三、 联合治疗与后线探索：突破瓶颈，协同增效
在单药治疗取得突破的同时，研究者们也在积极探索ADC与免疫治疗的联合策略，试图攻克疗效的“天花板”。
1. BEGONIA研究：ADC+IO的协同潜力
BEGONIA研究队列7和队列8的数据更新，展示了Dato-DXd与度伐利尤单抗（Durvalumab）联合在一线治疗中的巨大潜力。
全人群获益（队列7）： 无论PD-L1状态如何，联合治疗的ORR达到49%，中位PFS为14个月。
优势人群的爆发（队列8）： 在PD-L1高表达人群中，ADC与免疫的协同效应被发挥得淋漓尽致，ORR飙升至81.8%。
这一结果提示，ADC药物可能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。这种“1+1>2”的联合模式，有望成为未来一线TNBC治疗的终极方案。
2. 后线治疗的精准突围
针对多线治疗后耐药的TNBC患者，新型ADC及组合疗法也在不断涌现：
DB-1305 (BNT325)： 这款新型TROP2-ADC在后线治疗中显示出34.6%的ORR和5.55个月的中位PFS。其安全性特征以口腔炎为主，可通过预防策略有效管理。
SHR-A1921联合阿得贝利单抗： 这一组合策略在后线难治性人群中取得了突破性进展。联合治疗组的ORR高达69.2%，显著优于SHR-A1921单药组的44.8%，且疾病控制率（DCR）达到100%。尽管PFS数据尚未成熟，但联合组PFS尚未达到中位值（单药组6.9个月），预示着极具前景的生存获益。
结语与展望
纵观2025 ESMO年会，三阴性乳腺癌的治疗格局正在发生深刻变革。
在早期阶段，我们见证了免疫治疗策略的精细化——从GeparNuevo研究中“非铂、短程”带来的长期生存获益，到PLaNEt研究中“低剂量”模式的探索。这标志着早期治疗正从单纯追求强度的“加法”，转向追求精准与性价比的“减法”与“优化”。
在晚期阶段，ADC药物已全面接管一线治疗的话语权。TROPION-Breast02和ASCENT-03两项重磅研究，为占据晚期人群70%的“免疫不获益”患者提供了超越化疗的新标准。这不仅是药物的更替，更是治疗理念的革新——化疗不再是唯一的基石，精准靶向的毒性载荷输送才是未来的方向。
未来，随着更多生物标志物的发现和ADC药物与免疫治疗联合机制的阐明，TNBC的诊疗将进一步迈向个体化。我们有理由相信，在这个“丰收之年”后，三阴性乳腺癌患者将迎来更长生存、更优生活质量的明天。
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