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2025 ESMO｜ADC药物重塑HER2阳性早期乳腺癌治疗新格局

11月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从早期HER2阳性乳腺癌治疗数据的更新，到如今ADC药物在这一领域的全面渗透，这不仅仅是药物的更迭，更反映了临床治疗理念的深刻变革。

过去，新辅助治疗的诞生主要是为了服务于外科手术，旨在通过降期让不可切除的肿瘤变为可切除，让无法保乳的患者获得保乳机会。然而，在当今的精准医疗时代，新辅助治疗被赋予了更深层的内涵：它已成为筛选高危患者的“试金石”。通过新辅助治疗对药物敏感性的活体检测，我们能够甄别出高危人群，并在随后的辅助治疗阶段进行针对性的方案调整，从而让这部分患者重新回归治愈的轨道。因此，现代乳腺癌的治疗不再是将新辅助与辅助治疗割裂开来的两个阶段，而是将其视为一个有机的整体——通过新辅助阶段的精准筛选，指导辅助阶段的强化治疗，最终实现疗效数据的不断延伸与生存获益的最大化。

基于这一理念，HER2阳性乳腺癌的治疗探索经历了从单靶到双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），再到如今引入抗体偶联药物（ADC）的历程。临床研究的焦点也从单纯比较药物的优劣，转向了更复杂的排列组合：例如，如何联合化疗？化疗疗程多少最为适宜？甚至，是否可以用强效的ADC药物完全取代传统化疗？本次ESMO大会公布的多项重磅研究，正是围绕这些核心问题给出了令人振奋的答案。

DESTINY-Breast11研究：

新辅助治疗的“破局”与ADC序贯策略的胜利

在本次大会上，备受瞩目的DESTINY-Breast11（DB-11）研究公布了其关键数据，这一结果被学界期待已久。该研究旨在探索T-DXd（德曲妥珠单抗）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的最佳应用模式，试图挑战目前以双靶联合化疗为基础的标准方案。

研究设计极具探索精神，共设置了三个治疗组：第一组为T-DXd序贯THP（紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案；第二组为T-DXd单药治疗组；第三组则是作为标准对照的ddAC序贯THP（剂量密集型阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇+双靶）方案。值得注意的是，T-DXd单药组已于2024年3月停止入组，这也侧面反映了单药治疗在早期高危人群中可能存在的局限性。本次大会重点汇报了T-DXd序贯组与标准对照组的对比结果。

从入组患者的基线特征来看，这是一组具有较高风险特征的人群，淋巴结阳性比例接近90%，且有近50%的患者肿瘤分期在T3以上。在这样的高危背景下，研究结果显示，T-DXd序贯THP组的病理完全缓解（pCR）率达到了67.3%，相比标准对照组的55%左右，绝对获益提升了11.2%。这一pCR率的提升具有明确的临床意义，尤其是在激素受体（HR）阴性的亚组中，两组间的疗效差异更为显著，达到了16%以上。此外，亚组分析进一步提示，对于临床分期较晚（如IIIB/IIIC期）或腋窝淋巴结阳性的高危患者，T-DXd序贯方案显示出了更优的获益趋势。这表明，对于肿瘤负荷较重、复发风险较高的群体，ADC序贯治疗可能是一种更为优化的选择。

除了pCR率这一近期终点，研究还分析了残余肿瘤负荷（RCB）评分，结果显示T-DXd序贯组在RCB 0-1期的比例上也明显超越了传统的双靶联合化疗组。在远期疗效方面，无事件生存期（EFS）数据虽然尚不成熟，但已呈现出获益趋势。随着随访时间的延长，两组之间的生存曲线有望进一步分离，从而证实ADC序贯方案在长期生存上的优势。

安全性是ADC药物应用前移时临床关注的重点。DB-11研究显示，T-DXd序贯方案的整体安全性良好，与既往DB系列研究的安全性特征一致。特别值得关注的是，该组间质性肺病（ILD）的发生率与标准对照组相似，并未出现显著升高，这可能与入组的早期患者身体状况较好、肺功能储备充足以及未接受前期放疗有关。这一结果在一定程度上消除了临床医生对于在早期阶段应用ADC药物导致肺毒性的顾虑。

然而，DB-11研究中T-DXd单药组的提前关闭也给我们留下了深刻的思考。数据显示，单药组的pCR率约为43%，未能超越联合化疗的标准对照组。这提示我们，在早期HER2阳性乳腺癌的治疗中，单纯依赖ADC药物可能尚不足以完全替代联合化疗，特别是在追求治愈的高要求下，合理的序贯策略或联合方案或许是当下的最优解。

DESTINY-Breast05研究：

辅助治疗的“巅峰对决”与新标准的树立

如果说DB-11是在探索新辅助治疗的上限，那么DESTINY-Breast05（DB-05）研究则是直面新辅助治疗后未达到pCR（non-pCR）这一高危人群的挑战。KATHERINE研究曾确立了T-DM1作为non-pCR患者辅助强化治疗的标准地位，而DB-05研究则直接开展了T-DXd与T-DM1的头对头比较，旨在树立新的治疗标杆。

DB-05研究的入组标准非常贴近当前的临床实践，纳入了大量既往接受过双靶新辅助治疗的患者，且淋巴结阳性比例较高。研究结果显示，T-DXd组的无浸润性疾病生存期（IDFS）显著优于T-DM1组，绝对获益明显。森林图显示，这一获益在各个亚组中均保持一致。更为重要的是，T-DXd在降低远处转移风险，特别是对于中枢神经系统（脑转移）的预防方面，展现出了独特的优势。这一点对于HER2阳性乳腺癌患者尤为关键，因为脑转移往往是导致治疗失败和患者死亡的重要原因。

在治疗依从性方面，两组均有约72%的患者完成了计划的14周期治疗，这为ADC辅助治疗在真实世界中的推广提供了信心。临床研究中良好的疗效往往建立在规范的全程管理之上，如何将临床研究中的高依从性复制到临床实践中，让患者能够坚持完成足疗程的强化治疗，是未来医生需要努力的方向。

然而，DB-05研究也揭示了必须重视的安全性问题。T-DXd组观察到了2例因ILD导致的死亡病例，这再次敲响了肺毒性管理的警钟。此外，研究发现放疗相关的肺炎发生率在两组中均较高，尤其是放疗结束后的1-3个月内。这提示我们在辅助治疗阶段，当ADC药物与放疗联合应用时，必须更加谨慎地安排治疗时序，并加强对肺部症状的监测。未来，对于高危患者，如何在追求疗效最大化的同时，平衡药物毒性与放疗风险，将是制定个体化治疗方案的核心考量。

中国原研力量：

SHR-A1811在新辅助领域的崭露头角

除了国际重磅研究，本次ESMO大会上中国原研药物的表现同样亮眼。SHR-A1811在新辅助治疗领域的探索性研究（SHR-A1811-I-07）对比了SHR-A1811单药与联合吡咯替尼的新辅助疗效，虽然样本量不大，但结果极具潜力。

初步数据显示，SHR-A1811单药组的pCR率即达到了72.4%，而联合吡咯替尼组更是高达77.1%。这一结果展现了国产ADC药物强大的生物学活性和缩瘤能力。且研究发现，疗效似乎不受激素受体状态或HER2表达高低（在阳性范围内）的显著影响。在安全性方面，未观察到新的不良事件信号，显示了该药物在围手术期良好的耐受性。这一研究为国产ADC药物进军早期乳腺癌治疗领域奠定了坚实基础，也为未来的联合治疗策略提供了新的思路。

结语：迈向更精准的治愈之路

综上所述，2025年ESMO大会为HER2阳性早期乳腺癌的治疗带来了革命性的进展。从DESTINY-Breast11研究对新辅助治疗模式的优化，到DESTINY-Breast05研究确立辅助强化治疗的新标准，ADC药物正在全方位重塑这一领域的治疗版图。

未来的治疗策略将更加精细化和个体化：在新辅助阶段，临床医生将追求更高的pCR率，通过ADC序贯或联合方案挑战传统化疗的极限，特别是针对高危难治人群；在辅助阶段，将基于pCR结果进行精准分层，对于non-pCR患者，T-DXd有望取代T-DM1成为新的强化标准，尤其是对于有脑转移风险的患者。与此同时，随着治疗强度的增加，对间质性肺病、血液学毒性及放疗相关肺炎的综合管理将成为保障疗效、实现患者长生存的关键。我们有理由相信，随着这些突破性研究成果的临床转化，HER2阳性乳腺癌患者的治愈之路将走得更宽、更稳。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia