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证据充实，聚焦nmCRPC治疗窗口，共探二代ARi达罗他胺治疗潜力

12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌病程中的一个关键且独特的阶段，其发生预示着疾病向更具侵袭性的转移阶段（mCRPC）演进的风险显著增高。近年来，随着多种创新药物的涌现，以达罗他胺为代表的二代雄激素受体抑制剂（ARi），凭借其独特的分子结构、出色的耐受性以及在多项关键临床试验中展现的疗效优势，为nmCRPC这一特殊的“治疗窗口期”提供关键的干预时机，在nmCRPC领域不断彰显治疗价值。【肿瘤资讯】系列栏目声动前腺结合达罗他胺在nmCRPC的临床研究、真实世界数据及最新进展，探索达罗他胺在改善nmCRPC患者生存与预后的潜力，以期为临床医师、患者及相关领域从业者提供更为深入且全面的学术参考。

奠定地位，达罗他胺方案已成为nmCRPC的标准治疗之一

众所周知，nmCRPC是迈向mCRPC的一道重要的分水岭。但传统一代ARi治疗nmCRPC时易出现耐药，临床疗效不尽如人意，难以满足临床需求，因此nmCRPC的治疗面临重要挑战。以达罗他胺为代表的 “二代+”ARi，在结构上进行了全面升级，兼具阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位、抑制AR介导的转录和分子表达三重作用机制，全面阻断雄激素信号，使其对AR的亲和力更高，从而更有效地抑制肿瘤细胞增殖。全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验ARAMIS，评估了达罗他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）组对比安慰剂联合ADT治疗nmCRPC的疗效与安全性。研究结果证实^[1,2]，达罗他胺+ADT组患者的中位无转移生存期（MFS）为40.4个月，显著高于安慰剂+ADT组的18.4个月，MFS生存期获益接近2.2倍。研究揭盲之后，虽然对照组中有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，但达罗他胺组仍可显著降低31%的死亡风险。该研究奠定了以达罗他胺为基础的AR抑制剂在nmCRPC治疗中的关键地位。自此，以达罗他胺为代表的新型AR抑制剂已成为nmCRPC的标准治疗药物，改变了nmCRPC的治疗格局。

真实世界佐证，进一步验证达罗他胺在nmCRPC治疗的临床价值

基于III期ARAMIS研究中达罗他胺相较于安慰剂显著改善nmCRPC患者MFS、总生存期（OS）且安全性良好的结果，达罗他胺获批用于nmCRPC治疗。但对于达罗他胺在真实世界场景中的治疗疗效与安全目前仍属未知，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，全球前瞻性观察性研究DAROL公布了该研究的第四次预设中期分析（IA4）结果，旨在评估真实诊疗下nmCRPC患者应用达罗他胺的结局。数据显示^[3]，24个月时，DAROL与ARAMIS研究OS率相近（87%vs.90%），DAROL研究MFS事件率更高（77%vs.70%）、PSA无进展率相近（60%vs.58%）；DAROL研究中任何时间PSA较基线下降≥90%的患者占比更高（59%vs.51%）。在安全性方面，两组治疗期间不良事件（TEAEs）以1-2级为主，DAROL研究TEAEs发生率低于ARAMIS（61.0%vs.83.2%）。在该项真实世界中，达罗他胺用于nmCRPC患者安全性良好，疗效与ARAMIS研究结果一致，进一步验证其在真实临床场景中的应用价值。

另一项前瞻性真实世界评估研究RECORD，旨在评估在英国接受达罗他胺治疗的nmCRPC患者的临床结局，并分析了治疗过程中PSA的变化。重点关注治疗应答特征、新一代影像学（NGI）检查的应用以及联合用药对疗效的影响。疗效分析显示[4]，达罗他胺治疗后PSA水平呈持续下降趋势，其中治疗前3个月内降幅最为显著。在治疗3、6、9、12个月时，PSA降低≥50%的应答率维持在73-77%，PSA降低≥90%的应答率则从28%逐步提升至42%。此外，Gleason评分（＜8 vs ≥8）、前列腺特异性抗原倍增时间（PSAdT≤6个月 vs ＞6个月）、既往治疗史、合并用药以及NGI检查的应用等因素均未显著影响PSA应答。在安全性方面，12个月内停药率为17.9%，其中因疾病进展停药占10.1%，因不良事件（AE）停药（主要为疲劳和腹泻）仅占3.1%。研究结果证实达罗他胺在真实世界中具有良好的疗效和安全性。

此外，由于ARAMIS研究随访时间相对较短，早期欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）评分系统因缺乏中位OS数据而给予其较低评分。为此，一项分析旨在通过模型估算ARAMIS研究两组的中位OS，并与SPARTAN和PROSPER等其他雄激素受体通路抑制剂（ARPI）研究进行比较。结果显示[5]，ARAMIS试验中接受达罗他胺+ADT治疗的患者中位OS为74.5个月。这一结果优于PROSPER研究中试验组观察到的中位OS（67.0个月），并与SPARTAN研究中试验组观察到的中位OS（73.9个月）相当。同时，采用威布尔分布估算的ARAMIS试验中ADT单药对照组的中位OS为60.7个月。相比之下，SPARTAN和PROSPER试验的ADT对照组观察到的中位OS分别为59.9个月和56.3个月。所有三项试验均显示出雄激素受体抑制剂联合ADT相较于单独ADT能够显著降低死亡风险（HR均小于1），其中ARAMIS试验的OS HR为0.68，显示出显著的生存获益。综上，达罗他胺+ADT在nmCRPC患者中展现出与其他治疗方案相媲美，甚至更优的总体生存结局，这凸显了达罗他胺在改善nmCRPC患者OS方面的潜力，同时也进一步支持其在临床实践中的广泛应用。

综上，在nmCRPC这一延缓转移的关键窗口期，以达罗他胺为代表的新一代ARi，凭借ARAMIS及DAROL等研究提供的有力证据，深刻变革了nmCRPC的治疗格局。其卓越的PSA深度抑制能力与独特的安全特性，使医生能在疾病进展的关键节点进行有效干预。选择新一代ARi类药物，为延缓nmCRPC疾病进展、延长患者高质量生存期提供了明确路径。

参考文献

1. Fizazi K, Shore N, Tammela T L, et al. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(13): 1235-1246.
2. Murilo De Almeida Luz, Alberto Briganti, Hiroyoshi Suzuki, et al. Real-world experience with darolutamide in 799 patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): Prespecified interim analysis of the DAROL prospective observational study. 2025 ESMO, abstract# 2458P.
3. Chalapalli, et al. 2025 ASCO GU, Abs 83.
4. Martin Boegemann, Alicia K. Morgans, Elaine Gallagher, et al. Estimating median overall survival (OS) to inform the ESMO-MCBS scores in non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) using ARAMIS study. 2025 ESMO, abstract# 2522eP.

责任编辑：CY
排版编辑：HTT