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聚焦前沿，共话以达罗他胺为基础的联合策略在mHSPC领域的治疗演变

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，其中转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是疾病发展的重要阶段。传统上，雄激素剥夺治疗（ADT）是mHSPC的基石疗法，但绝大多数患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），预后较差。近年来，新一代雄激素受体（AR）抑制剂达罗他胺的出现深刻改变了mHSPC的治疗格局，其凭借独特的分子结构和卓越的临床证据，开启了mHSPC治疗新篇章。【肿瘤资讯】系列栏目声动前腺进行详细梳理，以期为临床医师、患者及相关领域从业者提供更为深入且全面的学术参考。

应运而生，新一代AR抑制剂达罗他胺兼具疗效与安全，守护mHSPC患者健康

mHSPC的治疗范式经历了从单纯ADT到“ADT+”联合治疗模式的深刻演变，其核心在于，即使在ADT降低体内雄激素水平的情况下，前列腺癌细胞的AR信号通路仍能被持续激活，这是疾病进展的关键驱动因素。因此，在疾病早期、即激素敏感阶段，联合治疗策略可更有效地阻断AR通路的药物，成为改善患者长期预后的必然策略。在此背景下，第一代AR抑制剂如比卡鲁胺，以及第二代AR抑制剂如恩扎卢胺，先后被证实可为mHSPC患者带来生存获益，确立了“ADT+新型内分泌治疗”的基石地位。然而，临床仍存在未被满足的需求，如部分药物因血脑屏障透过率较高可能导致癫痫等中枢神经系统不良反应，以及对于更强效、更安全药物的持续追求。鉴于此，达罗他胺应运而生。

作为新一代“二代+”AR抑制剂，达罗他胺凭其独特的分子结构——柔性连接子与极性基团，成为二代AR抑制剂中的“二代+”典范。研究显示，达罗他胺兼具阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位、抑制AR介导的转录和分子表达三重作用机制，全面阻断雄激素信号，使其对AR的亲和力更高，从而更有效地抑制肿瘤细胞增殖^[1]。临床前研究显示，与其他新型ARi相比，达罗他胺的血脑屏障穿透率降低了整整10倍，这使得其中枢神经系统相关不良事件的发生率显著下降^[2]。更值得一提的是，达罗他胺药物间相互作用更少^[3]，这一特性对于需要长期服用多种药物的老年患者群体尤为重要。

里程碑式地位，ARASENS研究建立mHSPC治疗方案新标准

ARASENS研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛（达罗他胺三联方案）对比安慰剂联合ADT和多西他赛治疗mHSPC患者的疗效和安全性。结果显示^[4,5]，达罗他胺三联方案显著改善了患者的OS，与安慰剂三联方案组相比，死亡风险显著降低了32.5%（HR=0.68；95% CI 0.57-0.80；P<0.0001）。达罗他胺联合治疗组和安慰剂联合治疗组的4年生存率分别为62.7%（95%CI,58.7-66.7）和50.4%（95%CI,46.3-54.6）。亚组分析显示。达罗他胺联合治疗在各亚组中一致显示出显著OS获益，可降低所有入组患者死亡风险，是mHSPC强化治疗全人群获益的标准治疗选择。

此外，达罗他胺三联方案在多个关键次要终点上也显示出显著获益，包括延长至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间（HR=0.36；95% CI 0.30-0.42；P<0.001）和至PSA进展的时间（HR=0.26；95% CI 0.21-0.31；P<0.0001）等。这意味着达罗他胺联合治疗组可高度满足mHSPC治疗目标，不仅可改善患者生存，还可以有效延缓疾病进入CRPC，让患者更长时间处于较低死亡风险的阶段。

基于ARASENS研究的强有力证据，达罗他胺已成为当前在大型III期随机对照试验中，明确证实可跨越肿瘤负荷界限（无论肿瘤负荷高/低）为mHSPC全人群患者带来显著生存获益的新型内分泌治疗药物。它也是国内首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的新型AR抑制剂。目前，达罗他胺三联方案已被EAU、NCCN、CSCO等国内外权威指南列为最高级别推荐。值得关注的是，达罗他胺是目前唯一一个被CSCO指南I级推荐可灵活选择二联或三联治疗mHSPC的二代AR抑制剂，这为临床实践提供了坚实的保障。

重要地位，达罗他胺二联疗法改写mHSPC治疗范式

为了进一步满足mHSPC患者个体化的治疗需求，ARANOTE研究作为一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估了达罗他胺联合ADT（不联合多西他赛）对比安慰剂联合ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性。该研究的主要终点为盲态中心审查评估的影像学无进展生存期（rPFS）。结果显示^[6]，与安慰剂+ADT组相比，达罗他胺+ADT组的影像学进展或死亡风险降低了46%。在高瘤负荷亚组中，影像学进展或死亡风险降低40%，中位影像学无进展生存期（rPFS）由19.2个月延长至30.2个月。安全性方面，两组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率较低且相似，且达罗他胺组患者因TEAEs而中断治疗的比例相对较低（6.1%），对照组患者中断治疗的比例为9.0%。

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此外，ARANOTE研究的生活质量（QoL）分析结果显示^[7]，达罗他胺+ADT延缓疼痛进展，降低疼痛进展风险达28%；延缓生活质量恶化时间，降低风险达24%。与安慰剂组相比，达罗他胺组延长了前列腺癌功能评估量表（FACT-P）总分下降时间5.1个月。这些结果提示，达罗他胺不仅能带来疾病控制的获益，还能显著改善患者的生活质量。达罗他胺二联疗法的获批是前列腺癌治疗领域的重大突破，不仅丰富了临床治疗手段，还为患者提供了更安全、更有效的治疗选择，推动了前列腺癌个体化治疗的发展。

综上，回顾达罗他胺在mHSPC治疗领域的探索历程，ARASENS研究意义重大，其证实了达罗他胺联合多西他赛及ADT的三联疗法在mHSPC治疗中的关键地位，开启了三联治疗新时代。2025年6月3日，达罗他胺联合ADT的二联疗法获FDA批准，使其成为全球目前唯一同时覆盖mHSPC二联与三联适应症的新型AR抑制剂。达罗他胺不仅代表了一种新的有效药物，更象征着mHSPC治疗理念的革新，即朝着更早期、更强效、更安全的联合治疗方向迈进。它为广大mHSPC患者带来了新的希望和更光明的生存前景，正式开启了迈向长期高质量生存的新篇章。随着临床经验的积累和研究的深入，相信达罗他胺将在前列腺癌的综合治疗管理中扮演越来越重要的角色。

参考文献

1．Devos G, et al. Nat Rev Urol，2021，18(12):739-762.
2．Zurth C, et al. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 7):156. 4
3．Shore N, et al. Target Oncol. 2019;14:527-539.
4．Smith MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132–1142.
5．Arash Rezazadeh, et al. 2023 ASCO-GU, Abstract 148.
6．Saad F, et al. 2024 ESMO, Abs LBA68.
7．Morgans AK, et al. ASCO. 2025; Abstr No. 5004.

责任编辑：CY
排版编辑：Vickey

12月06日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

mHSPC的治疗范式经历了从单纯ADT到“ADT+”联合治疗模式的深刻演变