晚期胃肠间质瘤（GIST）经伊马替尼治疗耐药后在空间与时间维度上呈现高度异质性，为后续治疗带来了巨大挑战。针对这一困境，当前临床核心治疗策略主要聚焦两大方向：一方面通过基因分型指导酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的精准选择，实现精准个体化治疗；另一方面，在 TKI 治疗期间合理联合手术干预，为晚期GIST 患者提供新的治疗路径。近期发表在Cancer专刊上的INTRIGUE中国桥接研究更新随访结果再次验证了精准诊疗的价值。针对KIT外显子11突变晚期GIST二线治疗，瑞派替尼治疗更优，将患者中位总生存延长至43.3个月。另一篇同期发表的综述则重点阐述了在TKI基础上联合手术能够为某些特定晚期GIST患者带来生存获益。TKI药物的合理选择和手术的严格评估与实施是关键。基于基因分型选择治疗响应和安全性更好的TKI药物可提高手术机会；手术降低肿瘤负荷又可能延缓TKI耐药发生，改善后续TKI治疗疗效；TKI和手术治疗协同，方能最大限度地改善GIST患者生存结局。【肿瘤资讯】特邀以上两篇文章的作者——北京大学肿瘤医院李健教授和中山大学附属第一医院张信华教授深度解读这两篇文章，为晚期GIST的临床精准个体化治疗与全程管理提供重要参考。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师
博士生导师，行政副主任
药物临床试验机构副主任
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
CSCO胃肠间质瘤专家委员会副主委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中山大学附属第一医院肿瘤外科主任 兼胃肠三科副主任
哈佛大学Dana-Farber癌中心和Brigham & Women’s Hospital访问学者
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会青年理事会理事
广东省医师协会结直肠外科医师分会委员
广东省健康管理学会胃肠病学专业委员会常委
广东省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主任委员
广东省精准医学应用学会胃肠间质瘤分会副主任委员
广东省医师协会胃肠外科医师分会胃肠间质瘤专业组副组长
广东省医疗行业协会消化外科分会委员
晚期GIST治疗策略一：基因分型指导TKI药物的精准选择
李健教授解读：《瑞派替尼与舒尼替尼在中国晚期GIST患者中的长期疗效：一项Ⅱ期随机试验的最新分析》
本研究聚焦瑞派替尼与舒尼替尼在中国晚期 GIST 患者二线治疗中的长期疗效数据，经额外2年随访发现，瑞派替尼在总生存期（OS）上展现显著数值优势 —— 尤其针对 KIT 外显子 11 突变亚组，其 中位OS（mOS） 达 43.3 个月（舒尼替尼组为 28.6 个月），死亡风险降低 45%，且不影响后线治疗疗效。另外，近三分之一的患者可能没有机会接受全部四种标准TKI治疗，提示好药先用，为伊马替尼耐药后GIST患者的精准个体化治疗提供指导。
这篇文章主要介绍了瑞派替尼与舒尼替尼在中国晚期GIST二线治疗中的多中心随机对照研究的长期生存随访结果。主要分析时，在原发KIT外显子11突变亚组中，瑞派替尼对比舒尼替尼能够显著延长无进展生存期（PFS），同时客观缓解率（ORR）和安全性也优于舒尼替尼[1]。当时随访时间还比较短，OS数据尚未成熟，因此研究者继续随访患者生存结局及后续治疗情况，这篇文章就是重点关注长期随访结果。
在额外2年的随访后，主要疗效数据如下：
长期随访结果进一步证实了瑞派替尼二线治疗中国晚期GIST患者能够带来明确的生存获益，这种获益从基因突变类型来看，以KIT外显子11突变的患者为主。原发KIT外显子11突变的GIST的耐药机制以KIT继发突变为主，而瑞派替尼的作用机制就是广泛抑制各种原发及继发KIT突变类型[2]，既包括舒尼替尼能够抑制的KIT 继发突变类型，也包括舒尼替尼不能够抑制的继发突变类型，因此这部分患者更能从瑞派替尼治疗中获益。在KIT外显子11突变患者当中，未来我们会更加关注不同的基因突变类型和药物疗效相关性，同时也希望发挥瑞派替尼在KIT外显子11突变以及不同的继发突变广覆盖方面的优势和潜力，给患者提供更多的治疗机会，进一步改善患者的预后。
关于全球Ⅲ期研究的结果，一个非常值得关注的点就是后线治疗的情况。大家普遍关心：二线使用瑞派替尼这种广谱KIT抑制剂后，是否会影响后续药物的疗效？目前无论全球还是中国数据都支持这一结论：即使二线选择瑞派替尼，也不影响后线使用舒尼替尼或瑞戈非尼的疗效，这一点在文献上有明确记载[3,4]。这是因为瑞派替尼的耐药机制与传统的舒尼替尼或瑞戈非尼不同，相互之间不存在交叉耐药。从数据上来看，接受瑞派替尼二线治疗进展后再用舒尼替尼三线治疗的患者，其中位PFS（mPFS）与既往报道的舒尼替尼作为二线治疗的数值接近（所有人群中分别为6.8个月与8.3个月；KIT外显子11突变人群中分别为5.1个月与4.9个月），进一步提示瑞派替尼作为二线治疗不会影响舒尼替尼作为三线治疗的疗效。
另外还有一点我们特别关注的事情，到底有多少患者能够完整接受传统的四个药物治疗。本研究中约29%的患者未能存活至接受四线治疗，意味着近三分之一的患者可能无法从全部四种标准TKI中获益。大家常关注，在患者接受了四种TKI治疗的情况下，一个药物先用和后用，是不是没有区别，但也会忽略非常重要的一点，即不是所有的患者都能够坚持到最后用上所有后线的治疗药物。所以我们如何去看待药物的二线和四线，特别是从全程管理角度来讲，如何去看待药物的使用也非常重要。随着治疗线数的逐渐推进，耐药机制会越来越复杂，不良反应累积得越来越多，患者的机能状态会下降，这些都可能对我们评价患者使用 TKI的疗效以及安全性造成一些影响，所以合理地选择不同靶向药物的转换时机还是非常重要的，这也和患者的特征、基因分型、治疗的需求以及每个药物不同的特性都有关系。
既往基于INTRIGUE研究和本研究既往已公布的数据，CSCO指南和美国的NCCN指南都在转移性GIST的二线治疗中对瑞派替尼进行了推荐。CSCO指南对于转移性GIST二线治疗根据基因分型进行了治疗推荐，对于原发KIT外显子11突变的患者，I级推荐可选择瑞派替尼进行治疗，主要基于瑞派替尼在KIT外显子11突变的患者中的疗效和安全性优势，NCCN指南的推荐主要基于瑞派替尼的安全性优势，因此，无论从国际还是国内的指南推荐，都说明了瑞派替尼作为二线治疗有其独特的优势，可以根据不同人群进行选择。本次更新分析的结果进一步强化和补充了此前已建立的瑞派替尼作为二线治疗药物的疗效证据，尤其在具有KIT外显子11突变的GIST患者中，支持其作为有效治疗的选择方案。
晚期GIST治疗策略二：TKI 治疗期间合理联合手术干预
张信华教授解读：《手术联合靶向治疗管理复发/转移性GIST的述评》，手术对于晚期GIST患者的临床价值
针对晚期 GIST 患者预后较差、耐药问题难以克服的现状，手术联合靶向药物治疗或许是当前更具前景的治疗策略之一。本综述系统梳理了TKI联合手术治疗晚期GIST的研究数据，探讨了在TKI基础上联合手术治疗能够为某些特定晚期GIST患者带来生存获益。但现有证据多为回顾性，临床实践中需结合患者疾病状况和TKI治疗响应等综合评估，以确保TKI药物治疗和手术能够较好契合，进一步延长患者总生存。
晚期GIST患者的预后较差，单纯依赖靶向药物治疗难以克服耐药问题。手术联合靶向药物或许是当前更具前景的治疗策略之一。目前，国内外多个指南共识均建议，在特定情况下可对晚期GIST患者实施手术切除[5,6,7,8]。特别是对于某些特定的晚期GIST患者——例如对TKI类药物反应良好、出现单病灶进展或有望实现 R0/R1 切除的患者，接受手术联合TKI治疗的生存获益显著优于单纯TKI治疗。已有多项研究证实了这一点。一项来自于中国的随机对照研究结果显示，与单独使用伊马替尼相比，手术联合伊马替尼治疗可获得生存期的延长[9]，虽然入组人数不多，但该研究是晚期GIST手术治疗的唯一一项前瞻性对照临床研究。此外，新一代药物瑞派替尼凭借其较高的ORR和良好的安全性，也为部分晚期GIST患者创造了潜在的手术机会。一项回顾性中国真实世界研究显示，瑞派替尼联合手术可实现85%的R0/R1切除率，术后mPFS可达15.5个月[10]。
此外，手术不仅能有效减轻肿瘤负荷，降低后续TKI耐药的发生风险，还在应对肿瘤急症及改善生活质量方面具有不可替代的作用。对于TKI难以控制的肿瘤相关并发症，如出血或肠梗阻，手术能够迅速解除危险、挽救生命，并有助于恢复患者的日常活动能力。在出现局部耐药时，手术还可作为重要的“补救”策略。如，对于TKI治疗后发生局部进展（如单灶或低负荷多灶进展）的患者，手术切除耐药病灶后，可能恢复对原TKI药物的敏感性或为换用后续TKI创造条件，从而延长药物的有效治疗时间，转化为患者的生存获益。
然而，尽管手术治疗在晚期GIST中取得了一定进展，其应用仍存在一定局限性。目前该策略仅适用于特定人群，且相关证据多来源于回顾性研究，所以证据级别有限。同时，手术本身伴随的并发症风险也需谨慎评估。因此，在临床实践中是否对晚期GIST患者采用手术干预，必须经过多学科协作团队的全面评估，综合考量患者的肿瘤负荷、生物学行为、对TKI治疗的反应及全身状况，才能制定出最合理的个体化治疗方案，让手术更好助力晚期 GIST 治疗。
小结
晚期GIST经伊马替尼治疗耐药后在空间与时间维度上呈现高度异质性，给后续治疗带来挑战。核心治疗策略包括基因分型指导下的 TKI 精准选择以及 TKI 联合手术治疗。《Cancer 中国胃肠间质瘤诊疗实践专刊》两篇文献提供关键依据，为临床精准治疗与全程管理提供重要指导。
1.Li J, Zhang J, Zhang Y et al. Efficacy and safety of ripretinib vs. sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2, multicenter, randomized, open-label study in China. European Journal of Cancer 2024; 196: 113439.
2.Smith BD, Kaufman MD, Lu WP et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell 2019; 35 (5): 738-751.e739.
3.Heinrich MC, Blay JY, Gelderblom H et al. Updated Overall Survival and Long-Term Safety With Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With GI Stromal Tumor: Final Overall Survival Analysis From INTRIGUE. J Clin Oncol 2025; 43 (20): 2239-2244.
4.Li J, Zhang J, Zhang Y et al. 1759P Long-term updated outcomes of a phase II study of ripretinib vs. sunitinib in chinese patients with advanced gastrointestinal stromal tumor. Annals of Oncology 2024; 35: S1048.
5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (Version 2.2024). NCCN; 2024. Accessed April 21, 2025. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1507 456
6.Guidelines Working Committee of Chinese Society of Clinical Oncology. Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Guidelines for Diagnosis and Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors 2024.; 2024. Accessed April 21, 2025. https://www.csco.org.cn/cn/index.aspx
7.Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO- EURACAN-GENTURIS clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol. 2022;33(1):20-33. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.005
8. 中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专家工作组. 胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2025版）[J]. 中国实用外科杂志. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2025.01.03.
9.Du CY, Zhou Y, Song C, et al. Is there a role of surgery in patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumours responding to imatinib: a prospective randomised trial in China. Eur J Cancer. 2014;50(10):1772-1778. doi:10.1016/j.ejca.2014.03.280
10. Zhang XH, et al. 2025 ASCO Abstract #11526.
11.Zhang J, et al. Cancer. 2025;e70150. doi:10.1002/cncr.70150
12.Yan M, et al. Cancer. 2025;e70151. doi:10.1002/cncr.70151
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