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【一文总结】非小细胞肺癌的分子病理学特征

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

驱动突变的识别对于理解非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤的发生机制至关重要。基因组分析技术的最新进展提示涉及受体酪氨酸激酶信号转导、mTOR信号转导、氧化应激反应、增殖和细胞周期进程中关键通路成分的基因变异，这些变异会导致疾病的致癌转化。目前我们主要关注NSCLC中的致癌驱动基因变异，包括 KRAS、EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、MET、NTRK和RET。本文总结了NSCLC中相关公认致癌驱动基因变异的分子或病理学特点。

EGFR突变

EGFR属于受体酪氨酸激酶家族，受同源配体，例如EGF、TGF-α或非同源配体的刺激，引发细胞内信号级联，促进细胞存活、增殖和迁移，同时抑制细胞凋亡，甚至间接诱导肿瘤微环境中的血管生成。在肿瘤细胞中，EGFR酪氨酸激酶通过多种机制激活，包括突变、过表达、EGF家族配体的自分泌或旁分泌。EGFR突变是NSCLC的治疗靶点， EGFR经典突变包括19外显子缺失（约45%）和L858R突变（约40%），常见于从不吸烟或有轻度吸烟史、亚裔人群和女性。20外显子插入突变是NSCLC患者中第三常见的EGFR突变类型，约占2%，常与其他EGFR突变同时出现，发生率为4–12%，最常见的插入突变位于Asp770、Val769、Pro772和His773。

KRAS突变

KRAS突变在肺腺癌（LUAD）中的发生率约30%，且在大量吸烟的患者中也发生高度突变。KRAS突变会抑制GTP酶的活性，阻断RAS蛋白与活性GTP的结合，从而导致下游效应信号通路的持续激活。约80%的突变发生在第12号密码子上，该密码子与KRAS的核苷酸结合以及效应蛋白开关有关。其中，最常见的突变是KRAS^G12C（约40%）、KRAS^G12V（约18-21%）和KRAS^G12D（约17-18%）。除第12号密码子外，第13、61号密码子也经常发生突变，例如G13C、Q61H。在NSCLC中，与其他致癌突变不同，RAS通路抑制剂可能通过一系列机制增强肿瘤细胞的免疫原性，包括降低PD-L1表达、促进MHC-I分子的合成、改变肿瘤微环境，以促进T细胞活性、增加抗肿瘤巨噬细胞相对于促肿瘤巨噬细胞的比例。选择性RAS抑制剂的部分功能在于刺激体内抗肿瘤适应性免疫反应。

ALK易位/融合/重排

ALK重排，主要涉及EML4-ALK融合，也包括KIF5B-ALK、TFG-ALK和KLC1-ALK等，见于约3%-5%的NSCLC病例。ALK重排与EGFR突变具有一些共同的临床特征，比如常见于腺癌组织学和轻度吸烟史或无吸烟史。含有ALK激酶结构域的融合转录本可能促进下游生存信号通路激酶的活化，从而导致对TKI治疗的易感性。

ROS1融合

ROS1基因融合位于6号染色体6q22.1，常见于较年轻且不吸烟肺腺癌患者，发生率约1%-2%。通常情况下，ROS1基因融合与其他驱动突变互斥，与更高的静脉血栓栓塞发生率相关。尽管ROS1是一种独立的受体酪氨酸激酶，但它与ALK激酶结构域约有70%的同源性。

BRAF突变

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP/ERK信号通路的组成部分。目前已鉴定出超过200种BRAF突变，主要发生在第600号密码子上（其中约50%为V600E突变，其他包括V600K、V600D、V600R和V600M突变），此突变在NSCLC中的发生率约1%-2%，占所有BRAF突变的30%-50%。其他突变包括从G464至K601位的低活性BRAF变体。此类突变通常与吸烟有关。

NTRK1/2/3融合

NTRK家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，是一组在神经发育中起关键作用的跨膜酪氨酸激酶。在NSCLC中，NTRK融合发生率约为0.1%-0.2%，并且通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他致癌驱动因素共存。携带NTRK融合的NSCLC患者往往更年轻，且几乎没有吸烟史。已在某些肿瘤中观察到携带NTRK点突变、剪接变体和拷贝数增加。

MET变异

c-MET是一种酪氨酸激酶受体，常与驱动基因组变异相关，包括MET外显子14跳跃突变或其他激酶结构域点突变或基因扩增。MET外显子14跳跃突变在腺癌中的发生率约为3%-4%，在鳞状细胞癌中约为1%-2%，在肺母细胞瘤中约为20%。与其他致癌突变相比，MET外显子14突变常见于老年女性非小细胞肺癌，更常吸烟。MET外显子14跳跃突变与MDM2、CDK4和MET扩增共存的比例分别为34%、19%和11%，与TP53突变共存的比例为42%，但通常与其他致癌驱动变异互斥。

RET重排

RET是一种受体酪氨酸激酶，可通过与其他区域（例如KIF5B、CDC6）的重排，导致RET蛋白过度活化。RET重排在NSCLC中的发生率约为1%-2%，尤其常见于相对年轻（≤60岁）、低分化腺癌患者，患者几乎没有吸烟史，其典型特征是PD-L1表达水平低和肿瘤突变负荷（TMB）低。RET重排通常与EGFR、ROS1、BRAF、MET外显子14跳跃突变和ALK的基因变异互斥。

ERBB2（HER2）突变

HER2是一种存在于正常上皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，是重要的致癌驱动基因变异，HER2突变或过表达见于约1.5%–3%的患者。NSCLC中最常见的突变是20外显子内含子的插入突变，其中Y772dupYVMA插入突变约占所有HER2外显子20插入突变的68%，其次是G778dupGSP、G776delinsVC。HER2外显子20插入突变与EGFR突变和ALK重排互斥，在非吸烟者中更常见，在伴脑转移腺癌患者中发生率更高。

参考文献

Huang Q, Li Y, Huang Y, et al. Advances in molecular pathology and therapy of non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jun 15;10(1):186. doi: 10.1038/s41392-025-02243-6. PMID: 40517166; PMCID: PMC12167388.

审批编号：CN-172637

过期日期：2026-2-23

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯- Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally