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秦叔逵教授团队CARES-310研究最终分析：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗uHCC，mOS达23.8个月

12月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院秦叔逵教授及其团队牵头开展的CARES-310研究的最终分析结果，正式发表于国际顶级肿瘤学期刊Lancet Oncology。作为全球首个证实PD-1抑制剂联合口服抗血管生成TKI一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）取得显著生存获益的III期临床试验，该研究创新性地将我国自主研发的PD-1抗体卡瑞利珠单抗与高选择性VEGFR2抑制剂阿帕替尼联合，对比标准治疗索拉非尼，初步数据显示无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重获益。而今，这项具有里程碑意义研究的最终分析数据发布，不仅标志着中国原创研究在全球肝癌治疗领域的又一次重大突破，更为uHCC一线治疗策略提供了高级别循证医学证据。

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秦叔逵教授

中国药科大学基础医学与临床药学院院长

中国药科大学基础医学与临床药学院院长
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学兼职教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编|亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
美国NCI肝胆肿瘤专家组成员|中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主委
CSCO肝癌和胆道癌专家委员会荣誉主委、胰腺癌专家委员会主委
北京CSCO基金会监事长|国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委
从事临床肿瘤内科工作，擅长消化系统肿瘤的诊断治疗和研究；系中央保健委员会会诊专家，享受国务院特殊津贴

研究背景

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的高亲和力人源化IgG4单克隆抗体，通过重链结合PD-1、轻链阻断PD-L1/PD-1通路发挥独特抗肿瘤效应。阿帕替尼是高选择性VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，两者均已在中国获批用于HCC二线治疗。临床前研究提示，VEGFR2靶向治疗可改善肿瘤免疫微环境，与PD-1/PD-L1通路阻断具有协同效应。基于这一理论，CARES-310研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗uHCC的疗效与安全性。前期中期分析显示，该联合方案显著改善PFS和OS，成为首个证实在uHCC一线治疗中ICI联合口服TKI超越标准TKI的III期研究。

研究方法

研究设计与人群

CARES-310是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床试验，在13个国家/地区的95个研究中心开展。入组标准包括：年龄≥18岁、经组织学或细胞学确诊的uHCC或转移性HCC、未接受过系统治疗、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B或C期、至少存在一个可测量病灶（RECIST 1.1标准）、Child-Pugh A级肝功能、ECOG体能状态评分0-1分。排除标准涵盖6个月内消化道出血史、未控制的高血压、中枢神经系统转移、下腔静脉侵犯等。2019年6月28日至2021年3月24日期间，共筛选842例患者，最终543例符合入组条件。

随机化与干预措施

患者按1:1比例随机分配至联合治疗组（n=272）或索拉非尼组（n=271），分层因素包括大血管侵犯/肝外转移状态、地理区域（亚洲 vs 非亚洲）及基线甲胎蛋白（AFP）水平（<400 ng/mL vs ≥400 ng/mL）。联合治疗组接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉输注每2周一次联合阿帕替尼250 mg口服每日一次；对照组接受索拉非尼400 mg口服每日两次。治疗持续至疾病进展、毒性不可耐受、撤回知情同意或研究者判断终止。允许在临床获益且安全性可接受的情况下进展后治疗。

终点指标与评估

研究设置双主要终点，分别为BIRC按RECIST 1.1评估的PFS和OS。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）及健康相关生活质量（HRQoL）。安全性评估包括不良事件（AE）发生率、严重程度及治疗相关严重AE。肿瘤评估每8周进行一次至48周，之后每12周一次。AE按CTCAE 4.0.3版分级。

研究结果

基线特征

543例随机患者中，男性占84%，亚洲人群占83%，HBV感染病因占76%，57%患者ECOG评分为1分，74%合并大血管侵犯或肝外转移。两组基线特征均衡可比。

表1 患者基线特征

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主要终点

中位随访时间联合组为22.1个月，索拉非尼组为14.9个月。最终分析显示，联合组中位OS达23.8个月（95%CI 20.6~27.2），较索拉非尼组（15.2个月，95%CI 13.2~18.5）延长8.6个月，死亡风险降低36%（HR=0.64，95%CI 0.52~0.79，P<0.0001）。12个月、24个月和36个月OS率分别为77% vs 61%、49% vs 33%和38% vs 25%，生存曲线早期分离并长期保持分离趋势。

中位PFS在联合组为5.6个月（95%CI 5.5~7.4），索拉非尼组为3.7个月（95%CI 3.1~3.7），疾病进展或死亡风险降低46%（HR=0.54，95%CI 0.44~0.67，P<0.0001），与中期分析结果一致。

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图1 最终分析中的OS和PFS

次要终点

BIRC评估的ORR在联合组达27%（95%CI 22%~33%），显著高于索拉非尼组的6%（95%CI 3%~9%），绝对差异为21%（95%CI 15%~27%）。中位DoR分别为17.5个月和9.2个月，中位至缓解时间分别为1.9个月和3.7个月。疾病控制率（DCR）在联合组为75%，索拉非尼组为59%。

亚组分析

预设亚组分析显示，OS和PFS获益在各关键亚组中基本一致，包括年龄、性别、地理区域、基线AFP水平、BCLC分期及病因学类型。值得注意的是，基线AFP≥400 ng/mL患者中位OS获益更为显著（16.6 vs 10.8个月，HR=0.68），PD-L1 CPS≥1患者HR达0.48。非亚洲人群样本量较小（n=94），但仍观察到获益趋势（HR=0.58）。

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图2 亚组分析结果

治疗暴露与后续治疗

联合组中位治疗持续时间为6.9个月，索拉非尼组为3.9个月。停药后，联合组44%接受后续系统治疗（免疫治疗17%，靶向治疗36%），索拉非尼组57%接受后续治疗（免疫治疗36%，靶向治疗42%），提示联合组一线治疗获益未因后续治疗稀释。

安全性

联合组100%患者发生任何级别AE，88%发生≥3级AE；索拉非尼组分别为99%和71%。治疗相关AE（TRAE）在联合组占97%，≥3级TRAE发生率为81%，高于索拉非尼组的93%和54%。最常见的≥3级TRAE为高血压（38% vs 15%）、AST升高（17% vs 5%）、ALT升高（14% vs 3%）和掌跖红斑综合征（12% vs 16%）。联合组25%发生治疗相关严重AE，显著高于索拉非尼组的7%。免疫相关AE在联合组发生率为57%，≥3级占17%，主要为实验室异常和肝胆系统疾病，16%患者需系统性糖皮质激素治疗。两组治疗相关死亡各1例（联合组为多器官功能障碍综合征，索拉非尼组为呼吸循环衰竭）。延长随访未发现新的迟发性安全信号。

表2 治疗相关不良事件

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生活质量

EORTC QLQ-C30评估显示，联合组全球健康状况中位至恶化时间为11.2个月，索拉非尼组未达（HR=1.02，P>0.05）；身体功能和角色功能恶化风险有降低趋势（HR=0.78和0.89），但未达统计学差异。总体HRQoL在联合治疗期间得以维持。

结论

CARES-310研究最终分析证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗uHCC可带来持续且具有临床意义的OS改善，中位OS达23.8个月，3年OS率达38%。联合方案显著改善PFS和ORR，且各预设亚组获益一致。安全性特征与既往报告相符，以高血压、转氨酶升高为主的不良反应可通过剂量调整和标准支持治疗有效管理，治疗相关停药率与索拉非尼相当（4% vs 5%），生活质量得以维持。

该研究为uHCC一线治疗提供了新的有效选择，特别是阿帕替尼作为高选择性VEGFR2抑制剂与PD-1阻断剂的协同作用机制值得深入探索。研究中纳入门静脉主干部分闭塞患者、未强制筛查胃镜等设计更贴近真实世界临床实践，增强了结果的可外推性。目前该联合方案已获中国国家药品监督管理局批准用于uHCC一线治疗，未来在早中期HCC的联合局部治疗及术后辅助治疗中的价值值得进一步探索和关注。

参考文献

Qin S, Gu S, Chan SL, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025;26(12):1598-1611. doi:10.1016/S1470-2045(25)00543-1

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

12月02日

张远超

济南市济阳人民医院 | 放疗科

PD-1抑制剂联合口服抗血管生成TKI一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）取得显著生存获益的III期临床试验