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病例点评：吉林大学第一医院 李伟教授
晚期胃肠间质瘤（GIST）伊马替尼耐药后，后续治疗充满挑战，针对晚期GIST的个体化治疗方案值得深入探索。本文报道一例22岁女性巨大GIST患者（20.0cm×11.4cm），病灶与多脏器分界不清，直接手术的临床价值尚不明确。患者伊马替尼耐药后，经伊马替尼加量（期间基因检测提示KIT外显子11和13突变）、舒尼替尼及舒尼替尼联合瑞派替尼治疗均未达理想疗效，后因急症行减瘤手术，术后基于瑞派替尼对 KIT/PDGFRA 突变的广泛抑制作用以及对原发KIT 11突变人群疗效显著等循证医学证据及患者意愿选用瑞派替尼治疗，至今获得32个月的疾病稳定，且安全性良好，瑞派替尼为患者带来了长期的生存获益。本案例为晚期GIST患者耐药后治疗方案的优化及个体化治疗决策，提供了重要的临床参考依据。
专家简介
李伟 教授
吉林大学第一医院 普通外科中心胃结直肠外科 主任医师，副教授
化学博士后，博士研究生导师
美国Mount Sinai医学院病理学系分子病理实验室访问学者
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会MDT学组委员
中国医师协会外科医师分会微创外科委员会青年委员
中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专委会青年委员
中国医师协会肿瘤医师分会间质瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠道间质瘤专业委员会委员
中西医结合专家志愿者委员会胃肠外科专业组委员
中国普通外科青年学者攀登计划成员
中华消化外科菁英荟委员
中华普外科手术学杂志（电子版）第二届通讯编委
日本胃癌协会（JGCA）会员
病例点评
李伟教授点评
病例简介
基本情况
◈ 初诊发现盆腔内病变，未治疗；1年后确诊GIST，肿瘤巨大
◈ 女性，初次就诊22岁。
◈ 2018年12月，因“感冒”就诊于外地医院，CT检查发现盆腔内病变，性质待定，未进行治疗。
◈ 2020年1月2日，因发现贫血就诊于本地医院，行CT检查提示：下腹及盆腔内可见巨大囊实性肿物，边界不清，呈不均匀强化，较大层面长径约为20.0cm×11.4cm，病灶与子宫、膀胱、邻近肠管分界不清，双侧附件显示不清，考虑恶性，请结合临床进一步检查。
◈ 2020年1月9日，患者为求明确诊断就诊于北京专科肿瘤医院。
◈ 门诊行腹部超声检查提示腹盆腔巨大囊实性肿物，实性为主，范围约23.1cm×8.6cm，不规则，边界尚清，内见条形血流信号。检查提示“腹盆腔囊实性肿物，考虑间叶组织来源”。
◈ 超声介入下穿刺病理：梭形细胞肿瘤，结合形态及免疫组化结果符合胃肠间质瘤。
◈ 免疫组化结果显示：Vimentin（3+），CD117（3+），DOG1（3+），SDHB（3+），Bcl-2（3+），CD34(-)，AE1/AE3(-)，ALK(1+)，Desmin(-)，S-100(-)，SMA(-)，Ki-67(+20%)。
◈ 建议伊马替尼400mg QD口服。
治疗经过
一线伊马替尼 (2020.2.17~2022.4.30, 26个月)，最佳疗效部分缓解（PR）。
◈ 2020年2月17日，患者回到本地医院，纠正贫血后给予伊马替尼400mg QD口服。
◈ 2020年4月27日，行腹部CT检查提示：下腹及盆腔内可见巨大囊实性肿物，边界不清，较大层面长径约为20.9cm×8.3cm，病灶与子宫、膀胱、邻近肠管分界不清，较前范围减小。双侧附件显示不清。
◈ 2021年1月11日，复查腹部CT：肿物约15.6cm×10.8cm。
◈ 2021年3月16日，复查腹部CT：肿物较大层面长径约13cm。
◈ 2021年7月8日，患者为求手术治疗就诊于我院门诊，行腹部CT检查提示：盆腔见不规则低密度影，包绕膀胱及子宫，与双侧附件及邻近肠管、右侧髂血管分界不清，三期CT值约为28Hu、27Hu、34Hu，其内密度不均，可见片状高密度影及钙化密度影。检查诊断：盆腔占位病变，考虑粘液瘤可能性大，建议进一步检查（因放射科无法获得胃肠间质瘤诊断及治疗病史）。结合患者病史及腹部CT结果，目前患者肿瘤包绕膀胱及子宫，与双侧附件分界不清。术中可能需要切除附件，因患者为年轻未婚未育女性，且直接手术的临床价值尚不明确，暂不考虑手术治疗。建议继续给予口服伊马替尼400mg QD。
2021年7月8日 腹部CT
◈ 2021年9月27日，行腹部CT检查提示：盆腔占位病变并盆腔积液，与前片2021-07-08相比病灶范围似略有减小。疗效评估疾病稳定（SD），建议继续口服伊马替尼400mg QD。腹部CT提示盆腔积液，考虑：1、药物副反应。2、肿瘤转移？建议暂密切观察。
◈ 2022年1月12日，行腹部CT检查提示：盆腔占位病变，2021-09-27前片边界欠清与本次无法比较，可疑稍增大。目前肿瘤不除外略有增大，但仍属于SD，建议观察肿瘤大小变化。继续给予口服伊马替尼400mg QD。
◈ 2022年4月30日，行腹部CT检查提示：盆腔见较大不规则形混杂密度影，与双侧附件及邻近肠管、右侧髂血管分界不清，最大层面约11.2cm×8.3cm，病变上下径约16.4cm，三期CT值约为25Hu、26Hu、32Hu，其内密度不均，可见片状高密度影及钙化密度影，病变周围似见稍高密度包膜影。腹腔内见液体密度影。检查诊断：1、盆腔占位病变，对比2022-01-12前片体积明显增大，2、腹腔积液，对比前片积液量增加；腹腔脂肪间隙浑浊。肿瘤明显增大，腹腔积液量增多，考虑肿瘤进展。建议更换为二线舒尼替尼，但是因疫情特殊时期，舒尼替尼不可及，因此增加伊马替尼剂量至600mg QD口服。
2022年4月30日 腹部CT
二线伊马替尼加量 (2022.4.30~2022.6, 约1.5个月)，检测到耐药突变，更换药物
◈ 2022年4月30日，患者增加伊马替尼剂量至600mg QD口服。增加伊马替尼剂量后，患者出现恶心、呕吐，腹胀持续等不良反应。
◈ 经告知相关风险后，患者接受经腹超声引导下穿刺活检，并进行基因检测。
◈ 检测结论: 检测到KIT基因第11外显子发生缺失插入突变（c.1655_1669del p.Met552_Trp557delinsArg, NM_000222.2）和KIT基因第13外显子发生点突变。（ c.1961T>C p.Val654Ala，NM_000222.2）。
三线舒尼替尼 (2022.6-2022.7.15, 约1个月)，肿瘤进展
◈ 鉴于伊马替尼对 KIT外显子13突变不敏感，患者于 2022 年 6 月更换为舒尼替尼 37.5 mg QD口服。
◈ 2022年7月15日，行腹部CT检查提示：盆腔见较大不规则形混杂密度影，与双侧附件及邻近肠管、右侧髂血管分界不清，最大层面约12.4cm×8.8cm，病变上下径约14.9cm，三期CT值约为28Hu、27Hu、31Hu，其内密度不均，可见片状高密度影及钙化密度影，病变周围似见稍高密度包膜影。左上腹部小肠旁另见一相同性质肿块，约4.9cm×3.2cm，边缘强化，与局部肠管分界不清。腹腔内见较多液体密度影。网膜略增厚。
◈ 检查诊断：1、盆腔占位病变，对比2022-04-30片体积稍减小、强化减低。2、腹腔积液，对比前片积液量明显增加；网膜略增厚，请结合临床。3、左上腹部小肠占位性病变，请注意复查。
◈ 考虑肿瘤进展（PD），并且左上腹部小肠占位，考虑转移，腹水量增大。
2022年7月15日 腹部CT
四线舒尼替尼联合瑞派替尼 (2022.7.15~2022.8.26, 约1.5个月)，后因消化道穿孔行急诊手术
◈ 2022年7月15日，基于当前的循证医学证据及CSCO胃肠间质瘤诊疗指南，患者后续有瑞戈非尼、 瑞派替尼可选择。既往有研究报道瑞戈非尼对 KIT 外显子 13 突变疗效有限[1]，且毒副反应较大。鉴于晚期GIST具有肿瘤异质性，尽管患者出现小肠转移，但盆腔占位病变较前缩小，提示舒尼替尼对盆腔病变可能仍具疗效。瑞派替尼作为四线标准治疗药物，能广泛抑制多种原发及继发 KIT/PDGFRA 突变类型，且具有良好的安全性，也为TKI联合治疗提供基础[2]。综合考虑并结合患者意愿，选择舒尼替尼25mg联合瑞派替尼100mg，每日一次口服治疗。患者服药期间腹胀略减轻，有轻度恶心，无呕吐。
◈ 2022年8月26日，患者突发腹部疼痛。急诊行腹部CT检查提示：盆腔见较大不规则形混杂密度影，与双侧附件及邻近肠管、右侧髂血管分界不清，最大层面约13.4cm×11.8cm，其内密度不均，可见片状高密度影及钙化密度影，病变周围似见稍高密度包膜影。左上腹部小肠旁见肿块影，与局部肠管分界不清，局部肠管走行紊乱，管壁似欠连续，腹腔内见较多液体密度影及游离气体密度影。网膜略增厚。
2022年8月26日 腹部CT
◈ 检查结论：1、盆腔占位病变，对比2022-07-15片似变大，建议进一步检查。2、腹腔游离气体、考虑消化道穿孔，左上腹部小肠旁占位性病变，3、腹腔积液，对比前片积液量减少，网膜略增厚。
◈ 诊断为消化道穿孔，急诊行剖腹探查术。术中见近端小肠肿物破裂穿孔。盆腔囊实混杂肿物，周围境界关系不清，但仍可姑息切除，且需切除一侧附件，与家属充分沟通后，行小肠肿物切除术，盆腔肿物切除术，单侧附件切除术，大网膜切除术（R2切除）。
2022年8月26日 急诊手术
◈ 术后病理[小肠及腹腔肿物（靶向药物治疗后标本）]：肿瘤局部破裂，伴大面积出血、梗死、坏死，肿瘤侵及小肠浆膜至粘膜下，侵及输卵管系膜，与卵巢粘连，小肠肿瘤体积7cm×5cm×4cm，腹腔肿瘤体积16cm×11cm×10cm，肿瘤伴广泛玻璃样变性及粘液变性，散在慢性炎细胞浸润，少部分肿瘤细胞呈上皮样，核分裂像<5/50HPF，脉管及神经未见肿瘤侵及，网膜组织可见肿瘤累及。
◈ 免疫组化：CD117(+)，Dog-1(+)，CD34(-)，SDHB(+)，Ki-67(+5%)，CK- pan(-)，Vimentin(+)，Desmin(-)，SMA(-)，S-100(-)，MDM2(+)，CDK4(+)，p16(+)。
◈ 一代基因检测显示：小肠及腹腔肿物均检测到KIT基因第11外显子缺失插入突变。（c.1655_1669del, p.Met552_Trp557delinsArg, NM_000222.2）。未检测到KIT基因第9、13、14、17、18外显子突变及PDGFRA基因第12、14、18外显子突变。
◈ 术后因切口愈合慢，腹腔积液渗出较多，因此暂未进行药物治疗。后患者未规律随访。
◈ 2023年3月2日，患者来院复查腹部CT提示：中腹部小肠局部见缝合线影，吻合口未见异常强化影，盆腔内见液体密度影。腹腔脂肪间隙稍浑浊，网膜稍增厚。腹壁见瘢痕影。左下腹前腹膜区见小结节影，大小约0.6cm×0.8cm，轻度强化。
◈ 检查诊断：1、符合部分小肠术后，吻合口未见异常强化影。2、盆腔积液，对比前片积液量减少。3、腹腔脂肪间隙稍浑浊，网膜稍增厚，较前片减轻。4、左下腹前腹膜区小结节。
2023年3月2日 腹部CT
五线瑞派替尼 (2023.3.2~至今, 超过32个月)，疾病稳定，安全性佳
◈ 基于舒尼替尼联合瑞派替尼治疗期间肿瘤进展，鉴于既往舒尼替尼已耐药，而瑞派替尼用药时间较短且未采用标准剂量治疗，实际疗效尚不明确。2023年3月2日，综合疗效与安全性，并结合患者意愿，选择瑞派替尼150mg QD口服治疗，无显著不良反应。
◈ 因术后病理仅发现 KIT 11 外显子突变，遂再次行穿刺病理检查，检测到 KIT 11 和 KIT 13 外显子突变。
◈ 截至目前，患者已使用瑞派替尼治疗32个月，患者左下腹前腹膜区小结节无变化，无明显不适。治疗期间出现轻度脱发。患者仍在使用瑞派替尼，嘱其规律随访。
治疗小结
李伟 教授：
晚期GIST在一线伊马替尼治疗进展后即存在多个继发耐药突变，肿瘤在空间和时间上存在高度异质性，对后续治疗有很大挑战，针对晚期GIST的精准个体化治疗方案值得深入探索。本案例患者为一名年轻女性，巨大GIST（20.0cm×11.4cm），病灶与子宫、膀胱、邻近肠管分界不清，联合脏器切除风险大，直接手术的临床价值尚不明确。患者伊马替尼治疗2年余，最佳疗效PR，伊马替尼耐药后检测到KIT 外显子11和13突变。对于KIT 11原发突变的患者，既往研究报道，伊马替尼加量治疗疗效不佳，应尽快换药[3]。但因特殊时期，舒尼替尼不可及，患者继续伊马替尼加量治疗。在检测到伊马替尼耐药的KIT 13突变后，及时更换了舒尼替尼。尽管既往报道舒尼替尼对KIT外显子13突变较为敏感[1]，但本例患者接受舒尼替尼治疗很快就发生肿瘤进展，也提示个体化治疗对改善此类患者预后是非常必要的。
因舒尼替尼治疗期间肿瘤的异质性表现，后续尝试了联合治疗方案。瑞派替尼凭借对 KIT/PDGFRA 突变的广泛抑制作用、优越疗效及良好安全性，是 TKI 联合治疗的优质基础[2]。既往真实世界研究显示，瑞派替尼联合其他TKI 可再次延缓疾病进展，且安全性可控。本案例尝试舒尼替尼联合瑞派替尼治疗，但疗效未达预期，联合治疗的剂量优化与安全性把控均会对最终疗效产生关键影响，最佳联合治疗方案仍需更多探索。
对于复发或转移性GIST患者，应终身使用TKI治疗。即便手术切除所有耐药病灶，仍然会残留耐药细胞[4]。因此，患者在身体恢复后应尽早重启TKI系统治疗。同时，临床实践中，强化患者教育尤为关键，规律复查不仅保障治疗的连续性，也对提升病情监测的有效性至关重要。减瘤手术后，后续治疗方案的选择颇具挑战，术后可基于耐药突变个体化选择治疗方案。结合患者治疗史分析，舒尼替尼已明确耐药，而瑞派替尼此前联合用药时间短且未采用标准剂量，其实际疗效尚未充分显现。瑞派替尼作为新型的开关控制抑制剂，可以广泛抑制KIT和PDGFRA突变[5,6]，且瑞派替尼对原发KIT 11 突变人群具有更好的获益趋势以及更优的安全性[7,8]，有利于增加患者的依从性和更好的疾病管理。因此基于当前循证医学证据，综合权衡疗效与安全性，并充分尊重患者意愿，最终确定后续选择瑞派替尼治疗。瑞派替尼治疗期间安全性好，患者仅出现轻度脱发。至今患者已使用瑞派替尼治疗32个月，左下腹前腹膜区小结节较前相仿，疾病稳定，瑞派替尼为患者带来了长期的生存获益。
综上，本例为巨大 GIST 患者，肿瘤与多脏器分界不清，直接手术的临床价值尚未明确。患者在伊马替尼耐药后，先后接受伊马替尼加量、舒尼替尼及 TKI 联合治疗，均未达到预期疗效，后因急症实施减瘤手术。后续基于瑞派替尼对 KIT/PDGFRA 突变的广泛抑制作用以及对原发KIT 11突变人群疗效显著等循证医学证据及患者意愿选用瑞派替尼治疗，最终为患者带来长期生存获益，且安全性良好，整体疗效理想，可为晚期GIST 的临床诊疗实践提供参考。
参考文献：
*以上信息涉及尚未在中国获批的产品/适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品/适应症在中国获批或注册。
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排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
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