BRAF V600E突变是甲状腺乳头状癌（PTC）中最常见的基因改变之一，被广泛认为是预后不良的因素。对于高危或伴有远处转移的PTC患者，甲状腺切除术后推荐进行放射性碘（RAI）治疗。然而，BRAF V600E突变与放射性碘难治性（RAI refractoriness）之间的关系仍存在争议，需要进一步通过调查加以明确。本Meta分析确证了BRAF V600E突变会导致RAI摄取能力下降，当然，目前的证据不足以证明BRAF V600E突变会影响PTC患者术后RAI治疗的临床反应和复发情况。【肿瘤资讯】在此对本文进行整理，以飨读者。
研究背景
甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺恶性肿瘤中最常见的亚型。PTC是一种惰性疾病，经适当治疗后预后通常良好，10年总生存率高于90%。手术切除是PTC的首选治疗方法，并在临床实践中广泛应用。对于PTC患者，甲状腺切除术后并不常规推荐放射性碘（RAI）治疗。然而，一部分具有高危特征（如甲状腺外侵犯、肉眼可见的淋巴结转移、侵袭性组织学特征）或临床显著远处转移的PTC患者被归类为中危或高危PTC患者。对于这些个体，使用放射性碘（131I）进行RAI治疗可能有益于消除残留甲状腺组织及持续存在的甲状腺癌细胞，从而减少疾病复发。
大约15%–20%的患者会经历复发。在这些复发患者中，有三分之一表现为摄碘能力丧失，导致放射性碘难治性（RAIR），从而使PTC治疗中最关键的手段失效。对RAI反应极佳（Excellent Response）的患者预后良好，复发率低。相反，对RAI耐药的患者在随访期间发生局部区域复发和转移的风险较高，导致死亡率升高。对于临床医生而言，一旦发生RAIR，如何在早期评估131I摄取能力以制定个体化治疗方案仍是一个临床挑战。BRAF V600E突变对PTC（尤其是经典型变异）具有高度特异性，而在滤泡状癌、髓样癌或良性甲状腺肿瘤中很少检测到。
就BRAF V600E突变的预后作用而言，多项研究评估了该突变对RAI治疗的影响，但结论存在争议。一些研究表明，BRAF V600E突变会促进碘摄取受损并导致PTC的RAIR。BRAF V600E突变对非摄碘状态产生这种强烈影响的一个可能解释与近期的证据有关，即该突变与钠/碘同向转运体（NIS）的低表达相关。其他研究则报道BRAF V600E突变与PTC患者对RAI治疗的临床反应无密切关系。由于结果不一致且缺乏系统评价BRAF V600E突变对RAI治疗影响的Meta分析，我们提出了首个Meta分析，通过汇总不同研究的结果来探索BRAF V600E突变与PTC中RAI治疗效果之间的关联。
材料与方法
研究人员在PubMed、EMBASE和Science Citation Index数据库中进行了相关研究的电子检索，发表日期限定为2005年1月之后。提取了131I（碘-131）摄取状态、RAI治疗反应以及RAI治疗后的复发情况，并利用Meta分析进行比较。
研究结果
研究选择
通过电子检索共获得1360篇摘要和标题。其中1237篇摘要经标题和摘要筛选后被排除。其余123条记录被认为相关，并对其全文进行了详细审查。排除了62条记录，因为这些研究是调查包括BRAF在内的RAI耐药分子标志物的体外或动物报告。其余61篇全文论文被认为相关并进行了详细检查，其中38篇全文文章被排除。最终，文献检索确定了2006年3月至2023年5月期间发表的14项研究纳入本Meta分析。
纳入研究的基线特征
在本Meta分析纳入的14项研究中，共有2890名PTC患者，包括2603例原发性PTC和287例复发性PTC。每项研究的样本量从38到1220不等。平均或中位年龄范围为37至52岁，女性比例范围为56.1%至70.7%。BRAF V600E突变的发生率范围为30.2%至81.7%。纳入的所有研究中，患者均接受甲状腺全切或近全切除术及RAI治疗作为初始治疗。在纳入的14项研究中，13项为回顾性病例对照研究，1项为前瞻性队列研究。9项研究的质量评分范围为6至8分，平均分为7.2分。
BRAF V600E突变与PTC的人口学及临床病理特征
总共有10项研究在性别方面具有可比性，5项研究报告了平均年龄。突变型和野生型BRAF患者的女性比例相似（OR = 1.15; P = 0.17）。与野生型BRAF患者相比，突变型BRAF患者的平均年龄显著较大（MD = 5.17; P < 0.00001）。两项分析均无统计学显著异质性。
纳入的9项研究报告了多灶性患者的发生率，7项研究涉及了甲状腺外侵犯的频率。在野生型和突变型BRAF患者之间，肿瘤多灶性和甲状腺外侵犯未观察到统计学显著差异（多灶性：OR, 1.19; P = 0.07；甲状腺外侵犯：OR, 1.41; P = 0.11）。多灶性的Meta分析中不存在统计学显著异质性，而在甲状腺外侵犯的分析中存在统计学显著异质性。在6项研究中分析了肿瘤大小 > 2cm的发生率，在8项研究中报告了淋巴结转移。肿瘤大小 > 2cm和淋巴结转移的百分比在野生型和突变型BRAF患者之间均未显示出显著差异（肿瘤大小 > 2cm: OR, 0.97; P = 0.77；淋巴结转移: OR, 0.87; P = 0.57）。然而，在根据第8版AJCC TNM分期报告临床III/IV期发生率的9项研究中，BRAF V600E突变患者晚期的总体发生率高于野生型BRAF患者（OR = 2.77; P < 0.00001）。在肿瘤大小和晚期的分析中未检测到统计学显著异质性，而在淋巴结转移的分析中观察到高度的研究异质性。
BRAF V600E突变与RAI治疗疗效
本Meta分析纳入的研究采用了不同的方法来评估RAI的治疗效果，包括摄碘能力、RAI治疗反应和复发。
共有6项符合条件的研究分析了131I摄取状态与BRAF V600E突变之间的关系。BRAF V600E突变与碘摄取能力丧失呈统计学显著相关（OR = 5.94, P = 0.0003）。这些研究之间观察到了统计学异质性。鉴于7项符合条件的研究中有4项纳入了原发性PTC患者，另外3项研究纳入了复发性PTC患者，应进行亚组分析以进一步探讨BRAF V600E突变对原发性或复发性PTC患者RAIR的影响。原发性PTC的亚组分析显示，突变型BRAF患者RAIR的累积发生率相对高于野生型BRAF患者，但这未达到统计学显著性（OR = 2.45, P = 0.12）。在复发性PTC的亚组分析中，BRAF V600E突变与RAIR呈强相关（OR = 20.12, P < 0.0001）。两个亚组分析中仍存在统计学显著异质性。五项研究探讨了BRAF V600E突变对RAI治疗反应的影响。野生型和突变型BRAF患者对RAI治疗的ER（反应极佳）发生率相似（OR = 0.89, P = 0.27），这些研究之间未检测到显著的统计学异质性。3项符合条件的研究报告了初始治疗（手术加131I清除）后的复发情况。野生型和突变型BRAF患者之间的差异不显著（OR = 2.35, P = 0.29）。复发分析中证实存在高异质性。
敏感性分析和Meta回归分析
甲状腺外侵犯和淋巴结转移的分析均显示出高异质性。甲状腺外侵犯的敏感性分析表明，剔除Zhu等人的研究后，结果在统计学上仍不显著（P = 0.05），且异质性降低，这可能是由于其经典型PTC的比例非常高（95.7%），与其他研究不同。淋巴结转移的敏感性分析显示，剔除Zoghlami等人的研究后，结果保持不变（P = 0.95），异质性消除，这可能是由于其肿瘤大小≥10 mm的独特纳入标准。131I摄取状态的异质性很高。我们进行了逐一剔除的敏感性分析，以评估个别研究对131I摄取状态与BRAF突变关系合并OR的影响。结果显示，剔除任何单项研究后，合并OR和异质性水平没有实质性变化，表明高异质性并非受某一特定研究的影响，并限制了合并估计的可解释性。Meta回归表明，地理区域（国家）、样本量和BRAF突变发生率对RAIR的异质性无显著影响。在漏斗图和Egger回归检验中，没有证据表明存在发表偏倚。由于纳入的研究数量较少，未对复发以及两个亚组分析（原发性PTC、复发性PTC）进行发表偏倚检验。
研究结论
本Meta分析提供的证据表明，BRAF V600E突变与PTC患者RAIR的发生显著相关。然而，BRAF V600E突变对RAI治疗临床反应和疾病复发的潜在影响值得通过设计良好的前瞻性研究进一步调查。
点评与小结
RAI治疗是高危及伴有远处转移的PTC患者术后的重要辅助手段。然而，部分患者在治疗过程中出现放射性碘难治性（RAIR），面临疾病进展风险。RAIR的机制主要包括RAI摄取不足、辐射抵抗及碘“无反应”（indifference）。其中，“无反应”最为关键，常由BRAF突变驱动的MAPK通路持续激活导致，引起钠/碘同向转运体（NIS）表达下调和膜定位减少，从而受损摄碘功能。
BRAF V600E作为PTC最常见的预后标志物，此前，在RAI治疗中的价值存在争议。临床前研究证实BRAF突变通过抑制NIS转录显著降低碘摄取；临床数据也显示突变型患者NIS mRNA水平显著低于野生型。然而，既往临床研究结论不一：部分研究认为BRAF突变与碘摄取受损及RAIR密切相关，而另一部分研究则发现其并未显著影响临床反应或复发率。
本研究纳入14项研究共2890例患者，首次系统分析了BRAF V600E突变对RAI疗效的影响。结果显示： BRAF V600E突变与RAI摄取能力丧失（Loss of iodine avidity）呈显著强相关（OR = 5.94, P = 0.0003）。这种相关性在复发性PTC中尤为显著（P < 0.0001），而在原发性PTC中未达统计学差异。这可能与转移灶/复发灶具有更强的组织学异质性和去分化倾向有关。尽管摄碘能力受损，但在临床反应（反应极佳率）和复发率方面，突变型与野生型患者之间未见统计学显著差异。
本Meta分析确证了BRAF V600E突变是预测PTC患者RAI摄取能力丧失的重要标志物，尤其在复发病例中。然而，现有证据尚不足以支持将其作为预测术后RAI治疗临床反应和长期复发的独立决定因子。未来仍需开展高质量的前瞻性研究，以明确BRAF突变在指导RAI个体化治疗中的确切价值。
Bin Wang, et al. The effect of BRAFV600E mutation on radioiodine therapy in patients with papillary thyroid carcinoma: a meta-analysis and systematic review. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Sep 23;16:1665545.
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