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徐建明教授团队II期KC-WISE 01研究成果：安尼妥单抗联合化疗治疗经曲妥珠单抗失败的HER2阳性晚期胃癌

11月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是中国高发的恶性肿瘤之一，疾病负担沉重。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已属晚期，预后极差。人表皮生长因子受体2（HER2）在胃癌发生发展中扮演重要角色，针对HER2的靶向治疗虽可改善预后，但耐药问题仍是临床重大挑战。对于一线接受标准含曲妥珠单抗方案治疗失败的患者，后线治疗存在巨大未满足的临床需求。因此，开发新型HER2靶向药物并探索有效联合策略，对延长此类患者生存至关重要。

近日，由中国人民解放军总医院徐建明教授团队牵头开展的一项多中心II期临床试验（KC-WISE 01），成果发表于国际权威期刊Cancer Communications（IF: 24.9）。该研究首次系统评估了新型HER2双特异性抗体安尼妥单抗联合化疗在经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中的安全性与疗效，为此类难治性肿瘤的二线治疗提供了重要的循证医学证据。

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徐建明教授

解放军总医院第一医学中心

解放军总医院第一医学中心消化肿瘤科主任博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会首任主任委员

研究背景

HER2阳性晚期胃癌的治疗策略近年来持续演进。ToGA研究首次确立了曲妥珠单抗联合化疗的一线标准地位。在此基础上，KEYNOTE-811研究进一步证实，加入帕博利珠单抗可显著提高无进展生存期（PFS），该三联方案已成为当前一线治疗的新标杆。然而，一线治疗失败后，患者预后迅速恶化。直至近期，二线治疗领域才迎来突破：DESTINY-Gastric04研究的期中分析显示，新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗相较于传统化疗可显著改善总生存期（OS），已被确立为二线新标准。与此同时，另一种靶向HER2胞外域2和4的双特异性抗体泽尼达妥单抗，在II期研究中无论是单药还是联合化疗均显示出良好疗效，有望成为另一有力选择。

安尼妥单抗是一种创新的HER2双特异性抗体，其独特之处在于能同时结合曲妥珠单抗（靶向外域IV）和帕妥珠单抗（靶向外域II）的两个非重叠表位。这种双价结合模式不仅可更紧密地锚定HER2受体，诱导受体聚集和内化降解，还能阻断更多下游信号通路，从而产生优于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的抗肿瘤活性。临床前研究已证实其强效抑瘤作用，且在早期探索中显示出较低的脱靶毒性，尤其在心脏毒性和胃肠道毒性方面具有潜在优势，为持续足剂量联合化疗提供了可能。基于此，本研究（KC-WISE 01，NCT05427383）旨在系统评估安尼妥单抗联合化疗在经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性GC/GEJ患者中的安全性与疗效。

研究方法

研究设计与监管

本研究为一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验，在中国19家医院同步开展。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》及药物临床试验质量管理规范，方案获中国人民解放军总医院伦理委员会（C2021-102-01）及各参与中心伦理机构批准。所有患者均签署书面知情同意书。

患者选择

入组标准包括：年龄≥18岁；经组织学确诊的HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌；既往接受至少一线含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展；根据RECIST 1.1标准具有可测量病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0–1；器官功能良好。HER2阳性定义为免疫组化（IHC）3+或IHC 2+且荧光原位杂交（FISH）阳性。研究方案优先推荐采用疾病进展后的新鲜活检样本进行HER2状态确认，但允许使用既往存档标本。

治疗方案

患者接受安尼妥单抗30 mg/kg静脉输注，第1天给药，每3周一次（Q3W），联合研究者根据患者既往治疗情况选择化疗方案：

紫杉醇组：175 mg/m²，第1天给药，Q3W；

伊立替康组：125 mg/m²，第1、8天给药，Q3W。治疗持续直至疾病进展、不可耐受毒性或患者撤回知情同意。

终点与评估

研究的主要终点为IRC根据RECIST 1.1标准评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括：IRC评估的DCR、DoR、PFS；研究者评估的ORR、DCR、PFS；OS；安全性及免疫原性。不良事件依据CTCAE 5.0标准分级。安全性观察期为每个治疗组前6例患者入组后的首个治疗周期，用于评估剂量限制性毒性（DLT）。

研究结果

患者特征与治疗暴露

2022年4月7日至2023年1月12日期间，共筛查并纳入39例患者，其中20例分配至安尼妥单抗联合紫杉醇组，19例联合伊立替康组。截至数据截止日期（2024年3月26日），中位随访时间为17.0个月。

基线特征显示，患者以HER2 IHC 3+为主（87.2%），ECOG PS 1分者占82.1%。≥3个器官转移者占43.6%，25.6%患者既往已接受过≥2线治疗，提示本研究纳入了较高比例的后线难治人群。

治疗暴露方面，安尼妥单抗联合紫杉醇组的中位治疗持续时间为112天，安尼妥单抗和紫杉醇的平均相对剂量强度（RDI）分别为90.0%和86.3%。联合伊立替康组中位治疗持续时间为281天，RDI分别为86.7%和58.9%。共有20例患者（51.3%）发生剂量下调，33例（84.6%）出现给药中断。截至数据截止，32例患者已停止治疗，主要原因为疾病进展（51.3%）。

安全性

所有39例患者均经历了至少1次TRAE。≥3级TRAE发生率为64.1%（25/39），最常见的为血液学毒性：中性粒细胞计数下降（33.3%）、白细胞计数下降（28.2%）和贫血（17.9%）。乏力（10.3%）是最常见的非血液学≥3级TRAE。严重TRAE发生率为20.5%（8/39），以中性粒细胞计数下降（5.1%）最为常见。TRAE导致3例患者（7.7%）终止治疗。1例患者出现2级射血分数降低，但经判定与治疗无关。治疗期间死亡（末次给药后30天内）共3例，分别死于心肌梗死、消化道出血和不明原因，均未被认定为治疗相关。在安全性观察期中，紫杉醇组报告1例3级发热性中性粒细胞减少的DLT。

疗效

共37例患者具备基线后肿瘤评估数据，纳入疗效分析集。IRC评估结果显示，14例（37.8%）患者达到确认的部分缓解（PR），9例（24.3%）疾病稳定（SD），6例（16.2%）为非完全缓解/非疾病进展（Non-CR/Non-PD），8例（21.6%）疾病进展。确认的ORR为37.8%（95%CI：22.5%~55.2%），DCR为78.4%（95%CI：61.8%~90.2%）（图1A–B）。研究者评估的确认ORR为45.9%（95%CI：29.5%~63.1%），DCR为78.4%（95%CI：61.8%~90.2%），与IRC结果总体一致。

IRC评估的中位缓解时间为1.4个月，中位DoR为11.7个月（95%CI：6.0~15.6）。中位PFS为8.6个月（95%CI：3.8~13.1）（图1C），研究者评估的中位PFS为8.8个月（95%CI：4.1~11.3）。截至数据截止，共发生22例死亡事件，中位OS为13.2个月（95%CI：10.6~20.5）（图1D）。在整个研究期间，未检测到抗药抗体或中和抗体。

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图1 HER2阳性胃癌患者的肿瘤缓解、PFS和OS

研究结论

安尼妥单抗联合化疗在经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期GC/GEJ腺癌患者中展现出可管理的安全性及有效的抗肿瘤活性。该双特异性抗体为克服HER2靶向耐药提供了新机制和新选择。未来需通过大样本随机对照研究进一步验证其疗效，并探索优势人群及最佳联合策略。

参考文献

Zhao C, Zhao J, Chen Y, et al. Anbenitamab in combination with chemotherapy in patients with HER2-positive gastric or gastroesophageal junction carcinoma who failed previous therapy containing trastuzumab: a multicenter, phase II study (KC-WISE 01). Cancer Commun (Lond). Published online November 22, 2025. doi:10.1002/cac2.70080

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye