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杨晟教授&吕伟明教授：精准前移，开启RAIR-DTC“双靶”治疗新纪元

2025年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的治疗一直是临床面临的棘手难题，改善患者长期生存与生活质量是目前的迫切需求。既往多靶点激酶抑制剂（mTKI）虽然有一定疗效，但常因脱靶效应导致高血压、蛋白尿等不良事件，影响患者长期依从性。随着精准医学的突破，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的双靶方案展现出显著优势。最新ESMO及真实世界数据显示，一线使用D+T方案不仅能显著延长PFS（中国患者一线治疗中位PFS达19.6个月），还具有更优的安全性及潜在的诱导再分化效应。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院杨晟教授和中山大学附属第一医院吕伟明教授，深度解析D+T一线治疗的循证优势，并前瞻RAIR-DTC管理的未来。

杨晟教授采访

Q1. 小样本研究提示, D+T在RAIR-DTC 患者中作为一线治疗显示出良好的疾病控制能力。相较mTKI, 一线使用D+T 可能带来哪些潜在获益?

杨晟教授：从治疗机制上看，传统的mTKI主要是通过抑制VEGF等靶点来发挥作用。研究显示，mTKI在一线治疗患者中的中位PFS获益相对有限。相比之下，D+T方案通过精准阻断MAPK信号通路，直接抑制驱动突变，其抗肿瘤效应更为集中和显著。

首先，多项研究证实了D+T明确的生存获益优势。

后线治疗证据：在今年ESMO年会上公布的一项D+T三期临床研究（2987O）^[1]备受关注。该研究纳入了既往接受过mTKI治疗的BRAF V600E突变RAIR-DTC患者。结果显示，D+T组的中位PFS达到12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月（HR=0.38, P<0.001）。这提示即使在二线治疗中，D+T仍能带来明确的疾病控制优势。
中国真实世界一线数据：在真实世界中，一线应用D+T的中位PFS表现更为出色。例如在本次ESMO年会上，我们团队报道了一项包含27例中国患者的真实世界研究^[2]。对于一线使用D+T治疗的患者，中位PFS达到19.6个月，最佳客观缓解率（ORR）为74.1%，疾病控制率（DCR）高达96.3%。值得注意的是，其中约37%的未手术局部晚期患者，在接受D+T治疗后中位PFS尚未达到，显示出稳定且持久的疾病控制能力。
国际数据佐证：国外数据也支持这一观点。意大利一项单中心真实世界研究（37例患者）报道^[3]，D+T治疗的总体缓解率高达78.6%，中位OS长达210个月（约17.5年），中位PFS尚未达到。该研究同时发现，二线及以上使用D+T的疾病进展风险显著高于一线使用。此外，今年ASCO年会公布的西班牙GETNE研究显示^[4]，在一线使用BRAF抑制剂方案的19例患者（含12例D+T）中，中位PFS为17个月；而韩国的一项回顾性研究也显示^[5]，D+T一线治疗的中位PFS为23.3个月，中位OS为31.5个月，ORR为73.1%。

这些数据共同表明，对于BRAF V600E突变的患者，尽早在一线使用精准靶向治疗（D+T），有望最大化患者的远期获益。高比例且深度的缓解意味着疾病负荷的显著减轻和症状改善，这对患者的生活质量至关重要，也是MKI类药物通常难以企及的。

其次，D+T方案具有更好的安全性与耐受性。在DTC治疗中，MKI治疗常因脱靶效应导致高血压、蛋白尿或手足综合征等不良事件，发生率高达70%-80%，严重影响患者生活质量，导致许多患者主动停药。相比之下，D+T靶向方案的不良反应相对集中，主要为发热和皮疹，且通过剂量调整是可控的。在我们的研究中，虽然部分患者需要调整剂量，但多数经过短暂亦或对症处理后能恢复治疗，停药率较低。这种良好的长期耐受性，对于需要长期“慢病化管理”的DTC患者群体是一个重要优势。

最后，D+T具有潜在的诱导再分化效应。BRAF V600E突变会抑制甲状腺及碘代谢相关基因的表达。既往研究提示，D+T通过抑制MAPK通路可以逆转这一过程，恢复肿瘤对碘的摄取能力。数据显示，约60%的患者在D+T治疗后获得了RAI的再摄取^[6]。这意味着D+T不仅能直接控制肿瘤，还能为碘治疗打开新的机会窗口，形成“精准靶向+再分化+放疗强化”的新治疗模式。我们在本次年会上公布的中国真实世界证据也显示，其疗效与安全性特征与国际数据高度一致，强化了精准治疗前移至一线的合理性与可行性。

总结来说，D+T作为一线治疗有望替代传统mTKI药物，成为驱动突变阳性DTC患者的首选方案。相较于mTKI，其优势主要体现在疗效更突出、毒性更低、具备再分化潜能、长期管理可持续四个维度。这标志着DTC治疗从广谱抑制剂向精准模式的跃迁，也预示着“有靶打靶”理念迁移至一线，将显著改善BRAF V600E突变DTC患者的长期生存与预后。

吕伟明教授采访

Q2. 在RAIR DTC治疗领域，未来还有哪些关键研究方向值得关注？真实世界数据中，又有哪些空白亟待填补和深入挖掘？

吕伟明教授：RAIR-DTC的治疗目前仍是一个非常棘手的话题，正处于快速发展的关键时期。未来的研究方向将主要围绕精准医学、联合治疗策略，以及治疗模式创新等多个维度展开。

第一，精准医学与分子分型的深化研究。未来研究的核心方向之一是建立更完善的分子分型体系。新型多组学技术——包括全基因组测序、转录组分析和蛋白质组学，将帮助我们识别更多的驱动突变和治疗靶点。特别值得关注的是肿瘤异质性的研究，我们通过单细胞测序技术分析RAIR-DTC的克隆演化过程，能为克服治疗耐药性提供新的理论依据。

第二，液体活检技术的应用。液体活检在RAIR-DTC中的应用是一个重要方向。循环肿瘤细胞、ctDNA检测不仅可以动态监测分子标记物的变化，还能够早期发现耐药突变的出现，为治疗策略的及时调整提供依据。这种无创性的分子监测手段将成为个体化治疗决策的重要工具。

第三，联合治疗策略的系统性探索。基于现有靶向治疗和免疫治疗的基础，未来研究将重点探索更多创新的联合治疗模式。例如靶向治疗联合免疫检查点抑制剂的策略，目前正在多项临床试验中进行探索，初步结果显示这种联合可能产生协同效应。

第四，再分化治疗与核素治疗的新前景。再分化治疗联合放射性核素治疗代表了另一个极具前景的方向。放射性配体治疗展现了巨大的潜力，靶向FAP、PSMA以及SSTR的标记药物或将为患者提供新的治疗选择。此外，一些靶向治疗以及表观遗传学的调控——如HDAC抑制剂和代谢重编程等，旨在恢复碘-131敏感性的新策略，有望从根本上改变治疗格局。

关于真实世界数据的关键研究需求。在真实世界研究方面，最迫切需要关注的是长期生存质量的评估。目前的临床试验主要关注PFS和ORR，但对于患者的生活质量、治疗依从性和长期预后，缺乏系统性的数据。建立基于患者报告结局（PRO）指标的评估体系，将帮助临床医生在疗效和生活质量之间找到最佳的平衡点。

此外，经济学评估也是真实世界研究的重要内容。随着多种新型靶向药物的上市，如何在保证疗效的前提下优化成本效益比，成为医疗决策者关注的焦点。特别是在资源有限的医疗环境中，需要建立基于药物经济学原理的治疗路径，确保患者能够获得最适合的治疗方案。

小结

总结而言，针对BRAF V600E突变的RAIR-DTC患者，D+T方案凭借疗效突出、毒性更低、具备再分化潜能及利于长期管理等多重优势，正逐步替代传统mTKI成为优选治疗方案。这一转变标志着甲状腺癌治疗从广谱抑制向“精准打靶”的模式跃迁。展望未来，随着液体活检（如ctDNA）监测耐药、新靶点联合治疗（靶向+免疫）以及放射性配体治疗（FAP、PSMA）等探索的深入，RAIR-DTC的诊疗版图将更加完善。同时，填补真实世界中关于PRO及药物经济学的研究空白，将有助于在疗效与生活质量间找到最佳平衡，实现患者利益最大化。

专家简介

杨晟教授

主任医师肿瘤内科学博士

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会委员
北京慢性病防治与健康教育研究会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
从事肿瘤内科临床工作多年
参与多项国际多中心临床研究和国家一类新药各期临床研究，涉及传统化疗药，分子靶向药物和免疫治疗药物
作为主要作者在国内外期刊发表论文多篇，参编参译专著多部
作为负责人承担国家自然科学基金和多项临床研究。参与国家支撑项目、博士点基金和国家自然科学基金项目的研究工作

吕伟明教授

主任医师博士生导师

中山大学附属第一医院甲状腺外科主任
中国抗癌协会康复会乳甲分会副主任委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委会委员
广东省抗癌协会甲状腺分会副主任委员
广东省医师协会甲状腺分会常委
代表性成果发表在JAMA Surgery，Lancet Digital Health，Thyroid等期刊

参考文献

[1] Lori J. Wirth et al. ESMO 2025 2987O.
[2] Yang, et al. 2025 ESMO 3002P.
[3] Locati, L.D. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S1121 - S1122.
[4] Alejandro Garcia-Alvarez et al. J Clin Oncol 43, e18159-e18159.
[5] Jeon et a. Cancer Res Treat. 2024;56(4):1270-1276.
[6] Sophie Leboulleux,et al.Clin Cancer Res. 2023 Jul 5;29(13):2401-2409.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX