表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）已成为精准肿瘤学研究的关键领域。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底改变了EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局，以奥希替尼为代表的三代EGFR TKI药物已成为一线标准治疗。近年来，随着对EGFR突变NSCLC分子机制的了解不断深入，多种创新治疗策略被开发，旨在不断提高EGFR突变晚期NSCLC患者生存结局。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授结合2025年世界肺癌大会（WCLC）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的最新数据，阐述EGFR突变晚期NSCLC一线治疗新进展，以供临床实践参考。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
模式1：双特异性抗体+三代EGFR TKI
MARIPOSA研究是一项全球性、随机对照的III期临床试验，旨在评估EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼的疗效性。最终总生存期（OS）分析显示1，在中位随访37.8个月时，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS尚未达到，预期总生存期超过4年。相较于奥希替尼组OS为36.7个月，联合治疗组显著降低了25%的死亡风险（HR=0.75, P<0.005）。经多预测模型分析，预估的中位OS将有望达到49.5-57.7个月。埃万妥单抗+兰泽替尼是目前*EGFR突变晚期NSCLC一线治疗取得最长总生存的治疗方案（图1）。2025 WCLC进一步公布了MARIPOSA研究获得性耐药机制分析2，埃万妥单抗+兰泽替尼显著降低治疗后MET扩增（3.4% vs 13.1%, P=0.002）和EGFR继发耐药突变（1.4% vs 7.6%, P=0.01）的发生率，改变疾病生物学演化轨迹。安全性方面，联合组的不良事件多为1-2级，主要发生在前4个月3，并且通过多种预防性管理策略可全方位提升埃万妥单抗治疗的患者体验、耐受性和临床获益。
PALOMA-2研究探索了埃万妥单抗皮下剂型（SC）的不同联合方案在各人群中的疗效（图2）。今年WCLC会议中报道了PALOMA-2 Cohort5埃万妥单抗SC Q4W联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC数据结果4，研究发现，埃万妥单抗SC Q4W联合兰泽替尼具有良好的抗肿瘤活性，ICR评估的ORR为87%，与既往静脉剂型（IV）组合的ORR 86%结果一致。中位PFS和OS均未达到。安全性方面，埃万妥单抗SC未出现新的治疗期间出现不良事件(TEAE)。输液相关反应（IRR）整体发生率为12%（≥3级为1%），是静脉剂型的1/5。大部受试者接受了预防性抗凝，VTE发生率整体较低（13%），与既往NSCLC的基线VTE发生率一致。因此，以上结果都说明埃万妥单抗SC具有更好的耐受性且改善便利性。
模式2：化疗+三代EGFR TKI
FLAURA2研究评估了奥希替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。2025 WCLC的最终OS分析显示5，相较奥希替尼单药，奥希替尼+化疗显著延长OS至47.5个月（HR=0.77，p=0.02）。今年ESMO大会进一步公布了FLAURA2研究预后不良亚组的探索性OS结果6，存在预后不良因素（包括CNS转移、L858R突变、检出基线血浆EGFR突变、TP53共突变等）的患者中，奥希替尼+化疗相较奥希替尼在OS方面呈现出一致的获益趋势。
ACROSS2研究在伴有抑癌基因（如TP53、RB1等）共突变的EGFR敏感突变患者中，对比了阿美替尼联合化疗与阿美替尼的疗效。2025 WCLC公布的结果显示7，联合治疗组显著延长了高危人群的mPFS（19.8个月 vs 16.5个月, HR=0.55），为特定人群提供了新的治疗选择。
模式3：双抗ADC+三代EGFR TKI
BL-B01D1是一种由EGFR x HER3双特异性抗体组成的抗体偶联药物（ADC）。一项II期研究评估了BL-B01D1+奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效性。2025 WCLC公布的初步数据显示8，2.5 mg/kg BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗ORR为100%，12个月PFS率92.1%。在安全性方面，BL-B01D1+奥希替尼最常见AE为血液学毒性。一项评估 2.5 mg/kg BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的中国III 期临床研究（NCT06838273）正在进行。
EGFR非经典突变晚期NSCLC一线治疗新进展
EGFR非经典突变的高度异质性带来远超经典突变的疾病复杂性和难治性。EGFR ex20ins突变NSCLC因独特空间位阻结构导致传统TKI类药物治疗有限9；另外，EGFR依赖性耐药和MET扩增等同样是TKI在ex20ins 突变NSCLC人群中的耐药机制10。因此，EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗面临一定挑战。PAPILLON研究证实了埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC的突破性疗效。结果显示11，联合治疗组的mPFS显著长于单纯化疗组（11.4个月 vs 6.7个月）。尽管对照组有66%的患者交叉接受了埃万妥单抗治疗，但中期OS分析仍显示出明确的获益趋势（HR=0.675）。此外，多项EGFR抑制剂单药（如：舒沃替尼、伏美替尼、JMT101等）和联合化疗方案一线治疗EGFR ex20ins NSCLC的Ⅲ期研究正在进行中，有望为该类人群带来更多选择。
随着EGFR少见突变的研究不断深入，加之检测技术的日渐成熟，EGFR少见突变愈来愈不“少见”，治疗选择也有待迎来新突破。埃万妥单抗联合三代EGFR TKI可通过多方面协同作用机制抑制EGFR少见突变及耐药突变。既往临床研究数据显示12，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR少见突变中位PFS达19.5个月，ORR 57%，且不同突变亚型均观察到缓解。今年WCLC大会公布的舒沃替尼联合安罗替尼治疗EGFR Ex20ins及非典型EGFR突变NSCLC的Ⅱ期数据结果提示13，在该人群中ORR为 84.6%，DCR为100%，安全性总体耐受，呈现初步潜力。
总结
从三代TKI单药到“三代TKI+”模式，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗正经历生存获益的关键跃迁。MARIPOSA研究确立了埃万妥单抗+兰泽替尼“去化疗”方案的主导地位。另外，其多方面协同作用机制也为EGFR非经典突变的治疗带来突破。与此同时，化疗、ADC及其它药物与TKI的联合模式同样展现一定潜力，为临床提供更丰富的治疗选择。随着EGFR突变晚期NSCLC治疗迈向更精准的个体化时代，未来对于优势人群的选择、治疗序列的排布以及耐药机制的分析尤为重要，将致力于实现NSCLC慢变化管理的愿景，为患者带来更长、更有质量的生存。
南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科
中国呼吸肿瘤协作组江苏分会主任委员
江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT委员会 常委
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员；
江苏省医师协会呼吸病分会及肺癌学组 委员；
中国健康促进基金会基因诊疗专委会常委
中国肺癌早诊早治能力提升工程常委
中国研究型医院呼吸专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
中国老年学和老年医学会康复分会 委员
1. Yang JC-H, Lu S, Hayashi H, et al. Overall Survival with Amivantamab-Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2025.
2. Hidetoshi Hayashi, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib vs osimertinib: updated analysis from MARIPOSA. 2025 WCLC PT1.03.06
3. Yang JC-H, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Final Overall Survival from the Phase 3 MARIPOSA Study. 2025 ELCC 4O.
4. Susan C Scott, et al. PALOMA-2: Subcutaneous Amivantamab Administered Every 4 Weeks Plus Lazertinib in First-Line EGFR-Mutated Advanced NSCLC. 2025 WCLC MA08.05
5. David Planchard et al. First-Line Osimertinib + Chemotherapy Versus Osimertinib Monotherapy in EGFRm Advanced NSCLC: FLAURA2 Final Overall Survival. 2025 WCLC PL02.06.
6. Pasi A. Jänne, et al. FLAURA2: Exploratory overall survival (OS) analysis in patients (pts) with poorer prognostic factors treated with osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed chemotherapy (CTx) as first-line (1L) treatment (tx) for EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC. 2025 ESMO LBA77.
7. Jie Wang, Aumolertinib plus Chemotherapy for NSCLC with EGFR and Concomitant Tumor Suppressor Genes (ACROSS 2): Phase III Study. 2025 WCLC PL02.09.
8. Fei Zhou et al. Phase II Study of iza-bren (BLB01D1) Combo with Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients2025 WCLC OA10.04.
9. Hu M et al. Current Status and Breakthroughs in Treating Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Frontiers in Immunology. 2024;15:1399975.
10. Park S et al. Resistance Mechanisms of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors, in EGFR Exon 20 Insertion-Mutant Lung Cancer. European Journal of Cancer (Oxford, England : 1990). 2024;208:114206.
11. Zhou C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051.
12. Cho BC, Wang Y, Felip E, et al. Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): Results from CHRYSALIS-2. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):8516.
13. H. Shi et al. A Phase II Study of Sunvozertinib Combined With Anlotinib in NSCLC Patients Harboring EGFR Ex20Ins and Uncommon EGFR Mutations. 2025 WCLC P3.12.43.
*数据截至2025年11月
CRC Code:EM-194813
Approved Date:2025-11-27
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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