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2025 ESMO前沿解读：BRAF V600突变晚期黑色素瘤BRAF/MEKi再挑战治疗策略

12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAF/MEKi与免疫检查点抑制剂（ICI）已明显改善BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的预后。然而，当患者经历靶向治疗和免疫治疗失败后，后续治疗选择极为有限。然而近年来陆续有小规模研究报道“BRAF/MEKi再挑战”仍是一项有效的治疗策略。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的一项基于欧洲黑色素瘤登记库的真实世界研究为“BRAF/MEKi再挑战策略”提供了重要循证医学证据。本文将深入解读该研究，并特邀中山大学肿瘤防治中心李丹丹教授、北京大学肿瘤医院毛丽丽教授进行点评。

李丹丹教授

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心
CSCO黑色素瘤专委会常委
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委、副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广州市珠江科技新星人才
广东特支计划千万百工程青年拔尖人才
广东省首批杰出青年医学人才
主持并完成多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目
在《The Lancet Oncology》、《Nature Communications》《Cell research》、《Autophagy》、《Oncogene》等重要杂志上发表多篇文章。

毛丽丽教授

主任医师，博士

北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者

2025 ESMO最新数据：真实世界数据验证BRAF/MEKi再挑战的临床获益

这项基于欧洲黑色素瘤登记库（EUMelaReg）的真实世界研究^[1]，共纳入194例接受BRAF/MEKi二线或三线再挑战的患者，并根据首次BRAF/MEKi治疗的临床场景将患者分为辅助治疗组（首次用于术后辅助治疗，N=42例，21.6%）和非辅助治疗组（首次用于晚期疾病治疗，N=152例，78.4%）。同时，研究通过1:1倾向性评分匹配设置了对照组——即ICI治疗失败后首次接受BRAF/MEKi治疗的患者（BRAF/MEKi初治组，N=194例）。

入组患者基线特征：再挑战组的患者基线特征显示，68%的患者既往接受过抗PD-1联合抗CTLA-4双免疫治疗方案，57.2%的患者处于M1d期，60.3%的患者LDH水平升高，58.2%的患者存在3个及以上转移部位。
有效率和生存数据：再挑战组的客观缓解率（ORR）达到29.4%，疾病控制率（DCR）为57.7%，mPFS为5.6个月，mOS为9.6个月（表1）。

表1 治疗结果
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值得注意的是，在辅助治疗阶段接受过BRAF/MEKi治疗的患者，其再挑战后的生存结局优于未在辅助治疗阶段接受治疗的患者：中位总生存期（mOS）分别为13.8个月和8.6个月（P=0.03），中位无进展生存期（mPFS）分别为8.4个月和5.1个月（图1）^[1]。这一发现提示在辅助治疗阶段接受过BRAF/MEKi治疗的患者可能从再挑战治疗中获得相对更好的生存结局。

图片2.png

图1 辅助治疗组和非辅助治疗组BRAF/MEKi再挑战患者的PFS和OS

同时，研究还对比了再挑战组与BRAF/MEKi初治对照组的疗效差异。结果显示，BRAF/MEKi初治组的ORR为54.6%，mOS为16.9个月，mPFS为7.6个月，均优于再挑战组^[1]。

其他再挑战研究

GEM1801研究是一项多中心前瞻性观察性研究，纳入30例患者分别接受BRAF/MEKi再治疗（辅助治疗后，N=4例）或再挑战（转移后，N=26例）。研究结果显示，再挑战组的ORR为38.5%，mPFS和mOS分别达到11.1个月和22.2个月，优于再治疗组的25%、5.7个月和8.5个月^[2]。研究还发现，首次靶向治疗反应更优的患者，其再挑战靶向治疗后12个月PFS率显著更高（66.7% vs 35.7%，HR 9.09；P=0.02）^[2]。

Schreuer等人发表于Lancet Oncology（IF 35.9）的一项前瞻性II期研究，纳入25例既往BRAF/MEKi治疗进展且免疫治疗失败的患者，其中92%为M1c期，68%既往存在脑转移，60%既往接受过PD-1联合CTLA-4双免疫治疗，60%在末次免疫治疗中表现为疾病进展。在该患者群体中，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）再挑战治疗仍显示出一定疗效：32%的患者达到部分缓解（PR），72%的患者实现疾病控制，且安全性良好，无4-5级治疗相关不良事件发生^[3]。

发表于JAMA Oncology（IF 20.1）的CombiDT研究纳入28例既往BRAFi单药治疗进展的患者，探讨了预测BRAF/MEKi再挑战疗效的相关因素^[4]。研究发现，既往BRAFi单药治疗持续时间超过6个月的患者，D+T再挑战后的mPFS显著更长（16周 vs 8周，HR 0.29，P=0.01），DCR更高（73% vs 11%，OR 21.3，P=0.015）^[4]。此外，研究还探索了循环BRAF V600水平作为疗效监测指标的潜在价值，发现治疗早期（第1周期第8天）循环BRAF V600水平降低与疾病控制改善显著相关（DCR 75% vs 18%，P=0.02）^[4]。

综合这些研究证据，可以看到BRAF/MEKi再挑战策略的循证医学证据正在不断丰富和完善。

专家点评

李丹丹教授：BRAF V600突变晚期黑色素瘤的治疗格局在过去十年发生了深刻变革。BRAF/MEKi和免疫检查点抑制剂的应用使患者的预后显著改善，但大多数患者最终会出现疾病进展。此时患者面临着后续治疗选择极为有限的困境，如何为这部分患者寻找有效的治疗方案，是当前临床实践中亟待解决的难题。为了应对这一挑战，临床上开始探索“再挑战策略”——即在既往治疗有临床获益的患者中，于疾病进展后重复使用相同类别的治疗。本次ESMO大会呈现的真实世界研究数据，为我们重新审视“BRAF/MEKi再挑战策略”提供了重要契机。

从临床研究证据的演进脉络来看，再挑战策略的探索经历了一个逐步深化的过程——从早期病例报道提示可行性信号，到GEM1801、Schreuer等人开展的前瞻性II期研究探索可能影响疗效的预测因素（如首次治疗持续时间、循环BRAF V600水平等），再到本次ESMO研究以近200例真实世界数据通过倾向性评分匹配设计验证临床价值。研究识别出辅助治疗背景可能是影响BRAF/MEKi再挑战疗效的重要因素。这为我们建立了对这一策略更为客观全面的认知框架。当然，我们也必须认识到再挑战策略的局限性和尚待解答的问题。最佳再挑战时机仍缺乏明确标准——应在免疫治疗失败后立即进行，还是等待治疗间隔期？如何更精准地识别潜在获益人群？除了辅助治疗背景，是否还有其他可靠的预测因素？如何将再挑战与其他治疗策略合理序贯或联合？这些都值得深入探索。

从未来发展来看，随着我们对肿瘤异质性和微环境动态变化认识的深入，通过液体活检、影像组学等技术动态监测肿瘤演变，可能有助于更精准地把握再挑战时机。同时，基于更大样本量的前瞻性研究，特别是随机对照研究，将有助于我们进一步明确BRAF/MEKi再挑战策略在治疗中的最佳定位。

毛丽丽教授：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（以下简称“双靶”）治疗一直是携带BRAF V00突变的黑色素瘤患者治疗的重要的选择，无论在术后的辅助治疗阶段还是复发转移的晚期治疗阶段。

由于双靶治疗在首次耐药后，停药3~6月后重新启用仍有再次起效的可能，因此临床上针对适宜的患者，会选择双靶药物再挑战的治疗方式。

2025 ESMO大会公布的这项基于欧洲黑色素瘤登记库的真实世界研究，为“BRAF/MEKi再挑战策略”提供了新的证据。从研究本身来看，本研究纳入了194例接受双靶治疗的再挑战患者，并通过倾向性评分匹配了相应的对照组。结果显示，全组患者（N=194例）双靶再挑战的ORR仍接近30%，mPFS为5.6个月，mOS为9.6个月。在首次双靶为辅助治疗的42例患者中，再挑战的ORR为26.2%，mPFS为8.4个月，mOS为13.8个月；而在首次双靶为晚期治疗的152例患者中，ORR为30.3%，mPFS为5.1个月，mOS为8.6个月^[1]。这些结果提示：1、患者接受双靶再挑战的客观缓解率在30%左右，与患者的治疗线数影响不大；2、随着治疗线数的增加，患者接受双靶向治疗的mPFS和mOS逐渐降低。

本研究还同时匹配了194例非再挑战的患者，患者的ORR、 mPFS、mOS反而更高^[1]。由于无法获得匹配患者的治疗数据，仅能推测这些患者接受了双免（CTLA-4或者PD-1单抗）或类似药物的治疗。但从PD-1单抗单药的数据来看，我国患者对免疫治疗的疗效不及欧美的黑色素瘤患者，双免的研究数据也比较缺乏，因此我国的BRAF突变患者在双靶耐药后应选择什么样的治疗方案，目前还并无定论。但如果后续治疗能给患者提供3~6个月的稳定时间，再进展后仍可再尝试双靶再挑战。

当然，具体的治疗决策需要基于患者的具体情况、既往治疗反应、肿瘤负荷等多方面因素综合判断。

参考文献

[1] Iva Gavrilova， Michael Weichenthal， Nethanel Asher， et al. The role of BRAF/MEKi rechallenge in BRAFV600 mutated melanoma patients： Insights from a EUMelaReg real-world study. 2025 ESMO， 1642P.
[2] Pablo Ayala de Miguel， et al. 2023 ASCO， Abstract 9547.
[3] Schreuer M， et al. Lancet Oncol. 2017 Apr;18（4）：464-472.
[4] Chen G， et al. JAMA Oncol. 2016 Aug 1;2（8）：1056-64.

审批码TMM0057392-118426，有效期为2025-12-02至2026-12-01，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X