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袁宇宁教授：泽布替尼确立WM长期治疗新标准，5.8年随访数据验证持续疗效与优异安全性

11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其特征为骨髓淋巴浆细胞浸润及血清IgM单克隆球蛋白升高。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用显著改善了WM的治疗现状，现已成为该病的重要治疗选择。作为新一代BTKi，泽布替尼通过优化的分子结构实现了对BTK靶点的精准抑制，在前期研究中显示出卓越疗效与良好安全性。

III期ASPEN研究为泽布替尼治疗WM提供了关键循证依据^[1]。其扩展研究通过中位5.8年的长期随访，进一步评估了泽布替尼的长期疗效与安全性^[2]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该研究结果进行专业解读。

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ORR达96.1%、60个月PFS率达74.8%：泽布替尼长期治疗WM疗效卓越

III期ASPEN研究（NCT03053440）研究共纳入129例接受泽布替尼治疗的WM患者，其中75例患者于2021年11月11日~2022年6月7日入组LTE1研究，72例患者继续接受泽布替尼治疗。入组ASPEN的患者中位年龄为67岁（范围：39~85岁），81.3%（61/75）的患者为复发/难治性（R/R）WM，中位既往治疗线数为1（范围：1~8）。ASPEN研究在队列1中头对头比较了泽布替尼与一代BTKi在MYD88突变WM患者中的疗效，队列2中的MYD88野生型WM患者则接受泽布替尼治疗。ASPEN研究结束后，符合条件者纳入长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。

LTE1研究的入组患者中位年龄为71岁（范围：44~89岁），自启动泽布替尼治疗以来的中位时间为50.6个月（范围：40.7~59.9个月）。入组LTE1的患者每3个月进行一次安全性评估，且至少每6个月根据改良的IWWM-6疗效标准（Owen 2013）进行疗效评估。

截至2024年4月17日，总体（ASPEN + LTE1）接受泽布替尼治疗的中位时间为73.6个月（范围：49.2~84.2个月）。而在LTE1研究中，患者接受泽布替尼治疗的中位时间为23.8个月（范围：0.4~29.4个月）。ASPEN期间所有接受泽布替尼治疗的患者（n=129）中位随访时间为69.8个月（范围：1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围：0.8~84.2个月）。

队列1患者（n=101，MYD88突变）本次分析的总缓解率（ORR，≥微小缓解[MR]）为96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR+）率为40.2%；而在ASPEN最终分析中的ORR为95.1%，VGPR+率为36.3%。队列2患者（n=26，MYD88野生型），本次分析的ORR为84.6%，VGPR+率为30.8%，而在ASPEN最终分析中的ORR为80.8%，VGPR+率为30.8%。队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为55.7个月（95% CI：31.3~68.4个月）和41.1个月（95% CI：15.7个月~未达到）。

队列1患者60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95% CI：64.5~82.5%），CXCR4WHIM突变患者（n=33；4例未知）和TP53突变患者（n=26；4例未知）60个月PFS率分别为70%（95% CI：50.1~83.2%）和57.3%（95% CI：35~74.4%）。在队列2中，60个月PFS率为39.3%（95% CI：20~58.1%）。队列2中有1例患者存在CXCR4WHIM突变（6例未知），4例存在TP53突变（6例未知）。

队列1和队列2的60个月总生存（OS）率分别为82.8%（95% CI：73.5~89.1%）和79.9%（95% CI：56.4~90.8%）。截至2024年4月17日，69.3%（52/75）的WM患者仍在接受泽布替尼治疗。

在LTE1期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率分别为28%和23%。LTE1中无患者因TEAE导致治疗中止。3例（4%）患者因TEAE导致剂量降低（COVID-19 [2例]，肠憩室），3例患者因TEAE导致死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）。在LTE1期间，未出现发生率≥5%的≥3级或严重TEAE。在42例发生中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低的患者中，17例（40.5%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗。

除继发性恶性肿瘤（皮肤癌和非皮肤癌，在＞5年时发生率均为6.0%）外，BTKi相关的TEAE（包括中性粒细胞减少）发生率随时间推移而下降。具体而言，在＞1~2年、＞2~3年、＞3~4年、＞4~5年和＞5年时，房颤/房扑的发生率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%，高血压的发生率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。综上所述，经过中位5.8年的随访时间，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者仍能维持缓解状态，且泽布替尼的耐受性和安全性特征依然良好，多数BTKi相关的TEAE发生率随着治疗时间的延长而降低。

专家点评

袁宇宁教授：WM患者的临床管理需着眼于长期疾病控制的需求，在追求持续缓解的同时，需兼顾治疗安全性与生活质量。尤其对于长期服药的患者，药物耐受性直接影响治疗依从性与最终疗效，因此临床迫切需要兼具持久疗效与良好安全性的治疗方案。

新一代BTKi泽布替尼凭借其精准的靶点抑制和优化的药代动力学特性，为WM患者提供了新的治疗选择。近期公布的ASPEN研究扩展随访数据通过中位5.8年的长期观察，全面评估了泽布替尼的长期治疗价值。

疗效数据显示，泽布替尼可诱导深度且持久的治疗反应。在MYD88突变患者中，客观缓解率达96.1%，60个月无进展生存率达74.8%，显示出卓越的长期疾病控制能力。随着治疗时间延长，缓解质量持续改善，VGPR及以上缓解率较初期显著提高。即使在合并CXCR4、TP53等不良预后因素的患者中，仍观察到持续治疗应答，为临床实践提供了重要依据。

安全性方面，长期数据进一步证实了泽布替尼的良好耐受性。多数治疗期间不良事件发生率随治疗时间延长而下降，特别是房颤/房扑等关键事件在长期治疗中保持低发生率（>5年时为1.5%）。扩展研究期间无患者因不良事件终止治疗，这对需要长期管理的WM患者具有重要意义。

综合长期随访数据，泽布替尼在WM治疗中展现出显著优势，其持久的疗效与良好的长期安全性为患者实现长期疾病控制提供了保障。这些结果不仅深化了对泽布替尼长期治疗特性的理解，也为WM临床实践奠定了坚实的循证基础。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey