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袁宇宁教授：泽布替尼树立WM长期治疗标杆，中位5.8年随访数据证实持久疗效与卓越安全性

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓中淋巴浆细胞浸润和血清IgM单克隆球蛋白为主要特征。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改变了WM的治疗格局，已成为该疾病的重要治疗手段之一。作为新一代BTKi，泽布替尼通过其优化的分子结构实现了对BTK靶点更高程度的选择性抑制，并在前期临床研究中展现出显著疗效与更良好的安全性特征。

III期ASPEN研究作为泽布替尼在WM治疗领域的关键性临床试验，为其临床应用提供了高级别的循证医学证据^[1]。ASPEN研究的扩展研究通过对患者进行中位时间5.8年的随访，进一步为泽布替尼在WM中的长期疗效与安全性提供了重要的数据支持^[2]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达96.1%、60个月PFS率达74.8%：泽布替尼长期治疗WM疗效卓越

III期ASPEN研究（NCT03053440）研究共纳入129例接受泽布替尼治疗的WM患者，其中75例患者于2021年11月11日~2022年6月7日入组LTE1研究，72例患者继续接受泽布替尼治疗。入组ASPEN的患者中位年龄为67岁（范围：39~85岁），81.3%（61/75）的患者为复发/难治性（R/R）WM，中位既往治疗线数为1（范围：1~8）。ASPEN研究在队列1中头对头比较了泽布替尼与一代BTKi在MYD88突变WM患者中的疗效，队列2中的MYD88野生型WM患者则接受泽布替尼治疗。ASPEN研究结束后，符合条件者纳入长期扩展研究BGB-3111-LTE1（LTE1，NCT04170283）。

LTE1研究的入组患者中位年龄为71岁（范围：44~89岁），自启动泽布替尼治疗以来的中位时间为50.6个月（范围：40.7~59.9个月）。入组LTE1的患者每3个月进行一次安全性评估，且至少每6个月根据改良的IWWM-6疗效标准（Owen 2013）进行疗效评估。

截至2024年4月17日，总体（ASPEN + LTE1）接受泽布替尼治疗的中位时间为73.6个月（范围：49.2~84.2个月）。而在LTE1研究中，患者接受泽布替尼治疗的中位时间为23.8个月（范围：0.4~29.4个月）。ASPEN期间所有接受泽布替尼治疗的患者（n=129）中位随访时间为69.8个月（范围：1.6~85.4个月），泽布替尼中位治疗持续时间为63.3个月（范围：0.8~84.2个月）。

队列1患者（n=101，MYD88突变）本次分析的总缓解率（ORR，≥微小缓解[MR]）为96.1%，≥非常好的部分缓解（VGPR+）率为40.2%；而在ASPEN最终分析中的ORR为95.1%，VGPR+率为36.3%。队列2患者（n=26，MYD88野生型），本次分析的ORR为84.6%，VGPR+率为30.8%，而在ASPEN最终分析中的ORR为80.8%，VGPR+率为30.8%。队列1和队列2的中位缓解持续时间（DOR）分别为55.7个月（95% CI：31.3~68.4个月）和41.1个月（95% CI：15.7个月~未达到）。

队列1患者60个月无进展生存（PFS）率为74.8%（95% CI：64.5~82.5%），CXCR4WHIM突变患者（n=33；4例未知）和TP53突变患者（n=26；4例未知）60个月PFS率分别为70%（95% CI：50.1~83.2%）和57.3%（95% CI：35~74.4%）。在队列2中，60个月PFS率为39.3%（95% CI：20~58.1%）。队列2中有1例患者存在CXCR4WHIM突变（6例未知），4例存在TP53突变（6例未知）。

队列1和队列2的60个月总生存（OS）率分别为82.8%（95% CI：73.5~89.1%）和79.9%（95% CI：56.4~90.8%）。截至2024年4月17日，69.3%（52/75）的WM患者仍在接受泽布替尼治疗。

在LTE1期间，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE的发生率分别为28%和23%。LTE1中无患者因TEAE导致治疗中止。3例（4%）患者因TEAE导致剂量降低（COVID-19 [2例]，肠憩室），3例患者因TEAE导致死亡（心力衰竭、跌倒/硬膜下血肿、结直肠癌）。在LTE1期间，未出现发生率≥5%的≥3级或严重TEAE。在42例发生中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低的患者中，17例（40.5%）接受了粒细胞集落刺激因子治疗。

除继发性恶性肿瘤（皮肤癌和非皮肤癌，在＞5年时发生率均为6.0%）外，BTKi相关的TEAE（包括中性粒细胞减少）发生率随时间推移而下降。具体而言，在＞1~2年、＞2~3年、＞3~4年、＞4~5年和＞5年时，房颤/房扑的发生率分别为2.7%、5.2%、3.5%、1.4%和1.5%，高血压的发生率分别为10.7%、8.3%、9.4%、6.8%和6.0%。综上所述，经过中位5.8年的随访时间，ASPEN研究中接受泽布替尼治疗的WM患者仍能维持缓解状态，且泽布替尼的耐受性和安全性特征依然良好，多数BTKi相关的TEAE发生率随着治疗时间的延长而降低。

专家点评

袁宇宁教授：对于需要治疗干预的WM患者，其临床管理策略需立足于疾病长期控制的特殊需求，在追求持续缓解的同时，审慎平衡治疗安全性与生活质量。尤其对于需要长期用药的患者而言，药物的耐受性直接关系到治疗的依从性与最终疗效，因此，临床亟需兼具持久疗效与良好安全性的治疗选择。

新一代BTKi泽布替尼凭借其精准的靶点抑制特性与优化的药代动力学特征，为WM患者管理提供了新的选择。近期公布的ASPEN研究扩展随访数据通过中位5.8年的长期观察，全面评估了泽布替尼的长期治疗价值。

在疗效方面，长期随访数据证实了泽布替尼深度且持久的治疗反应。在MYD88突变患者中，泽布替尼实现了96.1%的ORR，其60个月PFS率高达74.8%，展现出卓越的长期疾病控制能力。值得注意的是，随着治疗时间的延长，患者的缓解质量呈现持续改善趋势，VGPR及以上缓解率较研究初期显著提升。即使在合并CXCR4、TP53等预后不良分子特征的患者中，泽布替尼仍表现出持续的治疗应答，这一发现为临床实践提供了重要的循证依据。

在安全性方面，长期随访数据进一步验证了泽布替尼的良好耐受性。研究显示，多数TEAE的发生率随治疗时间延长呈下降趋势，特别是房颤/房扑等关键TEAE在长期治疗阶段维持在较低发生率（＞5年时为1.5%）。在扩展研究期间，无患者因TEAE导致治疗中止，这一结果对需要长期治疗的WM患者具有重要临床意义。

综合长期随访数据，泽布替尼在WM治疗中展现出显著优势，其持久的疗效与良好的长期安全性，为患者实现长期疾病控制提供了有力支持。这些研究结果不仅深化了对泽布替尼长期治疗特性的认识，也为WM的临床治疗奠定了坚实的循证基础。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Shirley D'Sa, Meletios A. Dimopoulos, Wojciech Jurczak, et al. Long-term Clinical Outcomes in Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM) Who Received Zanubrutinib in the Phase 3 ASPEN Study: A Report from the Zanubrutinib Extension Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3031.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey