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袁宇宁教授：泽布替尼破解BTKi不耐受临床困境，提供高效且安全的治疗路径

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤是一类高度异质性的血液系统肿瘤，涵盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）及边缘区淋巴瘤（MZL）等多个亚型。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的广泛应用显著改善了该类患者的治疗格局，目前已成为多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗选择。然而，在临床实践中，部分患者因治疗相关不良事件（AE）被迫中断BTKi治疗或换用其他药物，由此形成的“BTKi不耐受”已成为当前临床管理中的重要挑战之一。

作为新一代BTKi，泽布替尼通过结构优化实现了对BTK靶点更高的选择性，展现出更优的安全性特征，尤其是在房颤、出血等特定AE方面的风险较低。一项发表在The Lancet Haematology的临床研究评估了泽布替尼在对其他BTKi不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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疾病控制率达93.8%，耐受性显著改善：泽布替尼有望破解BTKi不耐受困局

该研究是一项Ⅱ期、多中心、开放标签、单臂临床试验（NCT04116437），纳入年龄≥18岁、既往接受过治疗且对除泽布替尼以外的BTKi不耐受的B细胞恶性肿瘤患者，包括CLL、SLL、MCL、WM或MZL。根据研究者的评估结果，患者接受泽布替尼口服治疗，160 mg每日两次或320 mg每日一次。

研究的主要终点是研究者评估的AE，观察BTKi不耐受事件的复发情况及其严重程度变化。次要终点包括研究者评估的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率和无进展生存期（PFS）。

在2019年10月14日~2021年9月8日期间，该研究共入组67例患者，其中36例为男性，31例为女性。研究的中位随访时间为12.0个月（四分位间距[IQR] 8.2~15.6个月）。在64例可进行疗效评估的患者中，疾病控制率为93.8%（60；95% CI 84.8~98.3），ORR为64.1%（41；95% CI 51.1~75.7）。中位DOR尚未达到，研究者估计的12个月无事件缓解持续率为95.0%（95% CI 69.5~99.3）。同样，中位PFS尚未达到，研究者估计的18个月PFS率为83.8%（95% CI 62.6~93.6）。

在接受泽布替尼治疗后，大多数入组患者既往发生的BTKi不耐受事件未复发；复发的BTKi不耐受事件的严重程度较前减轻，无严重程度更高的、或4级的BTKi不耐受事件复发。在所有入组患者中，64例（96%）患者发生至少一种AE，最常见的AE为瘀伤（22%）、乏力（21%）、肌痛（15%）、关节痛（13%）和腹泻（13%）。仅3例（4%）患者发生房颤，且均为2级AE。研究中未发生治疗相关死亡。

综上所述，该研究结果表明，泽布替尼作为一种安全有效的B细胞恶性肿瘤治疗药物，有望满足BTKi不耐受患者的治疗需求。

专家点评

袁宇宁教授：B细胞恶性肿瘤的治疗已步入靶向药物时代，BTKi的应用显著改善了患者的生存预后。然而，在B细胞恶性肿瘤的临床管理过程中，BTKi不耐受已成为影响治疗连续性的关键临床问题。部分患者因出现的房颤、出血等治疗相关AE，导致治疗中止。这不仅影响治疗疗效，也为后续治疗方案的选择带来挑战。临床亟需既能维持疗效、又具备更优安全性的药物，以满足BTKi不耐受患者的治疗需求。

作为新一代BTKi，泽布替尼经过分子结构优化，实现了更高的靶点选择性和更稳定的药代动力学特征。泽布替尼在保持卓越疗效的同时，可显著降低房颤、出血等特定AE的发生风险，为其在其他BTKi不耐受人群中的应用提供了理论基础。基于此，该研究探讨了泽布替尼在对其他BTKi不耐受患者中的疗效与安全性。

从疗效数据来看，研究结果令人鼓舞。在64例疗效可评估的患者中，疾病控制率达93.8%，ORR为64.1%，表明泽布替尼在此类经治患者中仍能维持显著的抗肿瘤活性。值得关注的是，该研究的中位DOR尚未达到，且12个月缓解持续率达95.0%，提示泽布替尼可能为患者带来持久的临床获益。此外，中位PFS亦未达到，18个月PFS率达83.8%，进一步支持了其在长期疾病控制方面的潜在价值。

在安全性层面，研究结果同样具有重要意义。数据显示，大多数患者既往的BTKi不耐受事件未再复发，且复发事件的严重程度普遍减轻，未出现严重程度升级或4级不耐受事件。尽管96%的患者报告了至少一种不良事件，但其中多以瘀伤、乏力等1~2级AE为主，整体安全性可控。

综合研究数据，泽布替尼在BTKi不耐受患者中展现出良好的疗效与安全性特征。泽布替尼不仅在此类患者中表现出显著的疾病控制能力，更重要的是其耐受性优势使得患者能够在获得疾病控制的同时，维持更好的生活质量。随着个体化治疗理念的深入，泽布替尼有望在B细胞恶性肿瘤中发挥重要作用，为患者带来持续的治疗获益。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Shadman M, Flinn IW, Levy MY, et al. Zanubrutinib in patients with previously treated B-cell malignancies intolerant of previous Bruton tyrosine kinase inhibitors in the USA: a phase 2, open-label, single-arm study. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e35-e45.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey