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张薇教授：疗效更优，安全性更佳——ALPINE中国亚组确认泽布替尼优势

11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼是一种新一代、不可逆、高效且选择性的BTK抑制剂，设计旨在最大程度占据BTK并尽量减少非靶向抑制，于2020年在中国获批用于治疗CLL。全球III期ALPINE研究（NCT03734016）评估了泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL或SLL患者中的疗效与安全性。结果显示，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗的总体缓解率（ORR）更高，无进展生存期（PFS）显著延长，并且不良事件（尤其是心脏不良事件）更少。一篇论文报告了ALPINE研究中中国患者亚组的结果。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对这项研究进行解读，详情如下。

中国R/R CLL/SLL患者的ALPINE亚组分析：泽布替尼展现更佳疗效与耐受性

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的白血病类型，2019年全球经年龄校正后的发病率为每10万人1.28例。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是同一种疾病的不同临床表现。CLL在西方国家与中国的流行病学存在差异。例如，中国CLL的年龄校正发病率为每10万人0.2-0.6例，显著低于欧洲裔人群。此外，尽管美国与中国CLL患者的男女比例相近（分别为1.9:1和1.8:1），但美国患者的中位发病年龄为70岁，而中国患者为58-62岁。在2010年至2018年间被诊断为CLL的患者中，中国患者的总生存期（OS）较美国患者显著延长（P=0.047），这可能与中国患者的诊断年龄更年轻有关。

进一步比较发现，新诊断的中国与西方CLL患者在del(17p)（分别为7.8% vs. 5%-8%）以及TP53突变（8.2% vs. 4%-8%）的发生率方面相似，但未经治疗的中国CLL患者中免疫球蛋白重链可变区未突变的比例较低（31% vs. 48%）。在中国与西方CLL患者的基因分析中，MYD88突变（12.5% vs. 3.0%-3.6%）和KMT2D突变（7.9% vs. 0.7%-1.1%）在中国患者中更常见，且MYD88突变在新诊断的CLL患者中显著多于复发患者。在复发/难治（R/R）CLL患者中，TP53突变的发生率在中西方患者间相近（16%-43% vs. 30%-40%）。综合来看，这些因素可能影响疾病预后。尽管中国与西方患者的疾病表现存在差异，但在中国大陆尚无基于人群的CLL研究，且大规模的中国CLL患者研究较为罕见。

多年来，中国R/R CLL的标准治疗方案包括利妥昔单抗、烷化剂和氟达拉滨。2013年，BTK抑制剂伊布替尼在中国获批用于治疗R/R CLL。自获批以来，伊布替尼彻底改变了CLL的治疗格局，尽管它与治疗耐药和心血管不良事件（如房颤、心衰、出血和高血压）风险增加相关。

ALPINE是一项全球III期临床试验，评估BTK抑制剂泽布替尼与伊布替尼在R/R CLL/SLL患者中的疗效与安全性。本文报告了中国患者亚组的研究结果。在这项研究中，R/R CLL/SLL成年患者以1:1比例随机分配，分别接受泽布替尼（160 mg，每日两次）或伊布替尼（420 mg，每日一次），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究终点包括总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性，数据以描述性方式分析。中国共纳入90例患者（泽布替尼组47例；伊布替尼组43例）。两组的基线特征基本均衡，但泽布替尼组的男性比例略低于伊布替尼组（55.3% vs. 69.8%）。患者中位年龄为60.5岁，11%存在del(17p)突变，32%存在TP53突变。在中位随访25.3个月时，泽布替尼组ORR为80.9%，高于伊布替尼组的72.1%。泽布替尼在PFS上优于伊布替尼（HR=0.34，95% CI: 0.15-0.77），在OS上的HR为0.45（95% CI: 0.14-1.50）。

安全性方面，泽布替尼组的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率低于伊布替尼组（64.4% vs. 72.1%），因不良事件停药率（6.4% vs. 14.0%）和严重TEAE发生率（35.6% vs. 51.2%）也更低。

总体来看，在中国的R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼相较于伊布替尼展现了更高的ORR、更长的PFS和OS，以及更优的安全性。这些结果与ALPINE全球总体人群的研究结论一致。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在中西方人群中具有显著差异，中国患者总体发病率较低，诊断年龄更年轻，同时伴随一些特有的分子特征。这些差异不仅提示了疾病生物学上的异质性，也为临床治疗带来了新的挑战。BTK抑制剂的出现改变了R/R CLL/SLL的治疗格局，但以伊布替尼为代表的一代药物在长期应用中暴露出耐药与心血管不良事件等问题。

本次ALPINE研究的中国亚组结果为临床提供了重要证据。研究显示，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中显著改善了疗效指标：总体缓解率和无进展生存期均优于伊布替尼，且在总生存方面也展现了积极趋势。值得强调的是，在不良事件控制方面，泽布替尼表现出更优的安全性，尤其是心脏毒性和停药率更低，这对于长期管理慢性疾病的患者群体尤为关键。

总体而言，泽布替尼凭借其靶点占据率高、非靶向抑制少的设计优势，在中国R/R CLL/SLL患者中不仅证实了其疗效的提升，更巩固了其安全性优势。这些结果与全球总体人群的研究结论一致，再次强化了泽布替尼作为R/R CLL/SLL治疗新标准的重要地位，也为中国患者带来了更为可靠的治疗选择。

参考文献

Zhou, K., Wang, T., Pan, L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol 103, 4183–4191 (2024). https://doi.org/10.1007/s00277-024-05823-8

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
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