首页 > 文章详情

袁宇宁教授：泽布替尼联合方案展现治疗潜力，推动R/R B细胞淋巴瘤治疗策略优化探索

11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）与套细胞淋巴瘤（MCL）均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，临床上易发展为复发性或难治性（R/R）疾病，预后普遍欠佳。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与PI3Kδ抑制剂作为两类靶向药物，在B细胞淋巴瘤治疗中展现出重要的价值。

临床前研究显示，BTKi与PI3Kδ抑制剂的联合应用可实现对B细胞受体（BCR）信号通路的双重协同抑制，从而增强抗肿瘤活性^[1]。作为新一代BTKi，泽布替尼凭借其对BTK靶点的高度选择性及更优的安全性特征，为联合治疗提供了理想基础。在此背景下，一项临床研究评估了泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib在R/R FL和R/R MCL患者中的疗效与安全性[2]。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

图.png

协同增效：泽布替尼联合方案治疗R/R FL与R/R MCL实现高缓解

该研究是一项多臂Ib期临床试验（NCT02914938），纳入年龄≥18岁、ECOG体能状态0~2、器官功能正常、既往接受过至少1种治疗并出现疾病进展、未接受过BTKi或PI3Kδ抑制剂治疗的R/R FL和R/R MCL患者。

入组患者首先接受第1阶段治疗，包括泽布替尼（160mg；每日两次[BID]，持续给药）和Zandelisib（60mg；每日一次[QD]，先连续给药8周），随后采用间歇给药（ID）方案，即每个28天治疗周期的第1~7天给药。研究第2阶段的治疗方案根据第1阶段的疗效评估结果进行调整，具体为泽布替尼80mg，BID；Zandelisib 60mg，第1~7天间歇给药。

该研究的主要终点是研究者评估的剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性，次要终点是总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

截至2023年4月，该研究共纳入50例患者，中位年龄为67岁（范围40~83岁），62%的患者为男性。其中，31例为FL患者，19例为MCL患者。在50例入组患者中，62%的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），28%的患者对最近一次治疗耐药，36%的患者对利妥昔单抗耐药。

疗效方面，FL组的ORR为86.7%（95%置信区间[CI]：69.3~96.2%）CR率为33%；MCL组的ORR为73.7%（95%CI：48.8~90.9%），CR率为47%。两组中位DOR和中位PFS均未达到（图1）。FL组和MCL组的研究者估计的1年DOR率分别为82.2%（95%CI：58.7~93.0%）和67.5%（95%CI：34.1~86.6%）；估计的1年PFS率分别为72.3%（95%CI：51.9~85.1%）和56.3%（95%CI：28.9~76.7%）。

图1.png

图1.FL组和MCL组的DOR和PFS情况

安全性方面，研究期间报告的不良事件（AE）主要为1级或2级，包括腹泻（34%）、血小板减少症（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、AST 升高（24%）、ALT 升高（22%）、挫伤（20%）和白细胞减少（20%）等。研究中发生的≥3级AE包括房颤（n=3）、发热性中性粒细胞减少（n=2）、肺炎（n=2）和高尿酸血症（n=2）。该研究报告的唯一死亡病例死因为COVID-19感染。

综上，该研究结果表明，泽布替尼联合Zandelisib治疗R/R FL和R/R MCL患者具有较高的缓解率，且相较于任一单药未见毒性增加。尽管该研究由于美国食品药品监督管理局（FDA）针对PI3Kδ抑制剂审批要求的变更而提前终止，但这些结果为未来进一步研究该联合治疗方案的潜力提供了重要依据。

专家点评

袁宇宁教授：FL与MCL均作为B细胞非霍奇金淋巴瘤，其R/R患者的治疗迄今仍是临床面临的重要挑战。尽管近年来靶向药物的发展显著丰富了治疗选择，但对于多次复发、耐药或存在高危因素的FL与MCL患者，现有方案的缓解深度和疗效持续时间仍显不足，因此亟需探索疗效更优的新治疗方案。

该研究所探讨的泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib方案，正是基于对BCR信号通路进行双重阻断的协同机制而设计，其理论依据在于通过不同作用节点的同步抑制，可能增强抗肿瘤活性并延缓耐药发生。

在疗效方面，该联合方案在R/R FL和R/R MCL患者中均展现出出令人鼓舞的疗效。FL患者的ORR达86.7%，CR率为33%；MCL患者的ORR为73.7%，CR率达47%。值得强调的是，在包括POD24、利妥昔单抗耐药等难治的患者群体中，该联合方案仍能使多数患者达到缓解，这提示其可能具备克服部分耐药机制的潜力。此外，FL组和MCL组的1年DOR率分别达到82.2%与67.5%，初步证实了该联合策略在维持病情稳定方面的潜在价值。

在安全性层面，该联合方案整体耐受性良好，未出现非预期的毒性。AE以1~2级为主，常见类型包括腹泻、血小板减少和中性粒细胞减少等，与BTKi和PI3Kδ抑制剂已知的安全性特征相符。

总而言之，泽布替尼联合Zandelisib方案在R/R FL和R/R MCL患者中均初步展现出良好的疗效与可控的安全性，为这类难治人群提供了有价值的治疗选择。需要指出的是，尽管该研究因监管政策调整而提前终止，但现有数据仍为泽布替尼联合策略的后续探索提供了重要依据。展望未来，随着对药物协同机制及耐药管理的进一步研究，此类有限疗程、精准联合的治疗模式有望为更多淋巴瘤患者带来显著的临床获益。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Gaudio E, Tarantelli C, Kwee I, et al. Combination of the MEK inhibitor pimasertib with BTK or PI3K-delta inhibitors is active in preclinical models of aggressive lymphomas. Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1123-1128.

[2] Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey