全球范围内，甲状腺癌发病率呈显著上升趋势。在中国，其发病率已跃居所有恶性肿瘤第三位[1]，其中超过95%为分化型甲状腺癌（DTC）[1]。尽管大多数DTC患者预后良好，但一旦发展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），则预后显著变差，亟待精准治疗策略。BRAF V600E 突变为 DTC 中最核心的驱动基因变异，在RAIR-DTC中检出率更高[2]，且与肿瘤侵袭性强、预后差显著相关。在同样携带BRAF V600E突变的未分化型甲状腺癌（ATC）中，达拉非尼+曲美替尼（D+T）方案的成功使其斩获多项国际指南推荐。该方案在ATC领域的成果及其在DTC新辅助治疗中的成功探索，为攻坚RAIR-DTC提供了重要的路径启示。
基于此，【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院杨爱民教授、天津医科大学肿瘤医院郑向前教授、首都医科大学附属北京同仁医院陈晓红教授，共同立足循证，展望甲状腺癌精准诊疗的新蓝图。
杨爱民教授采访
Q1. 针对需要接受放射性碘治疗的DTC患者，个体化治疗策略的发展趋势如何？如何结合分子分型、治疗响应及患者特征制定精准治疗方案？
杨爱民教授：当前，甲状腺癌的发病率呈上升趋势，其中DTC患者通过规范治疗，尤其是放射性碘治疗的介入，大多可获得良好疗效。然而，仍有一部分患者在治疗过程中出现碘难治的情况，即RAIR-DTC。对于此类患者，需开展综合性评估，并采取更为精准的治疗策略。
在治疗过程中，应密切监测患者的治疗反应及中期反馈，包括甲状腺球蛋白（TG）水平，以及核医学检查如SPECT-CT或PET-CT等影像学评估。这些手段不仅用于评价疗效，也有助于识别是否存在RAIR状态。一旦确认患者属于RAIR-DTC，则需启动个体化治疗方案。
在此基础上，首先应从分子层面进行分型评估，明确是否存在特征性基因变异，例如BRAF V600E突变、RET或NTRK融合等。根据分子分型结果，可选择目前已上市的多靶点或单靶点靶向药物。在启动治疗时，必须依据基因检测结果进行决策。对于存在明确的驱动基因变异的DTC，尽管目前一线治疗多选用多靶点激酶抑制剂（mTKIs），但随着药物研发的不断突破，单靶点药物也开始应用于临床实践。
展望未来，在精准治疗时代，RAIR-DTC的治疗除了基于传统综合治疗模式外，发展趋势必将更加依赖于基因检测指导下的精准医疗，以实现更高效、更具针对性的治疗管理。
郑向前教授采访
Q2. BRAF V600E突变在DTC中的发生率如何？国内外指南均推荐进行检测，请您分享检测BRAF V600突变的意义是什么？
郑向前教授：BRAF V600E 突变作为 DTC 中最核心的驱动基因变异，在 DTC 中发生率为50-80%，在甲状腺乳头状癌（PTC）中的检出率更可高达 83%[2, 3]。这一高频突变贯穿 DTC 的发生、进展与预后，是实现 DTC 精准管理的分子关键点。当前，BRAF V600E 检测的作用已体现在诊断、风险分层、靶向用药与长期随访全过程，具体意义有以下几个方面：
其一在于在诊断层面。在甲状腺癌诊断早期，对病灶进行细针穿刺细胞学检查 (FNAB) 是目前临床上评估甲状腺结节良恶性的推荐方式，其具有创伤小、准确率高等优点。然而，仍有 20%-30% 的甲状腺结节患者无法通过 FNAB 明确诊断[4]。BRAF V600E对于 PTC 具有近 100% 的高特异性[5]，FNAB 细胞标本伴 BRAF 突变可以高度怀疑恶性结节。在 FNAB 不典型结节中，通过 BRAF V600E 检测能够提升对恶性肿瘤的诊断率和准确性。
其二在于治疗层面。BRAF V600E 突变是指导个体化治疗策略制定的核心参照，可指导手术方式选择及切除范围制定，131I治疗前评估，靶向药物选择等。对于进展性 RAIR-DTC，该突变是明确的系统性治疗靶点。NCCN 等指南均推荐，对于携带BRAF V600E 突变的患者，可选用达拉非尼联合曲美替尼进行精准靶向治疗。该方案在 RAIR-DTC 患者中已证实可带来47.5 个月的中位总生存期（OS）[6]。MERAIODE 研究更证实其具备“再分化诱导”潜力，在 BRAF V600E 突变的患者中，达拉曲美联合方案能有效恢复患者的 ¹³¹I 摄取功能，为后续治疗开辟了新途径[7]。
其三在于预后层面。BRAF V600E 突变与肿瘤腺外侵犯、多发病灶、淋巴结转移、疾病分期晚等高风险临床病理特征密切相关。有研究提示 BRAF V600E 突变患者碘摄取能力更差，接受放射碘治疗后早期出现进展[8]。此外，BRAF V600E 阳性患者术后复发风险显著升高。国内外多部指南（如中国 CSCO、CACA 及 ATA、NCCN 等）已将其列入风险分层模型，实现高危患者的早期识别，并指导复查频率和辅助干预的个体化管理[9-11]。
陈晓红教授采访
Q3. 在BRAF V600E突变的ATC中，D+T已被纳入多项国际治疗指南。该方案在晚期及新辅助治疗中的应用是否为RAIR DTC治疗提供了借鉴和路径启示？
陈晓红教授：在肿瘤治疗领域，达拉非尼与曲美替尼的双靶向组合（简称“达曲组合”或D+T方案）已在ATC治疗中积累了成功经验。这自然引发我们的期待：该方案能否为RAIR DTC，甚至是局部晚期患者，带来新的治疗机遇？
从作用机制上看，D+T方案主要通过抑制MAPK信号通路中的BRAF与MEK靶点发挥作用。在BRAF V600E突变患者中（占ATC的20%-50%），D+T方案已显示出显著的临床疗效。
基于BRAF V600E突变的ATC患者的相关临床试验数据，美国FDA及全球16个国家已批准D+T方案用于治疗携带BRAF V600E突变的ATC患者。
NCCN指南也明确建议，对具有BRAF V600E突变的特定类型ATC患者，应优先考虑靶向治疗，而非传统化疗。 ESMO指南同样推荐将D+T方案用于BRAF V600E突变的局部晚期或转移性ATC。此外，包括美国甲状腺协会（ATA）及中华医学会在内的多个学术组织，也已形成专家共识，支持在该类患者中应用D+T方案。可以说，只要ATC患者存在BRAF V600E突变，D+T方案双靶向治疗已成为临床首选之一。
尽管碘难治性ATC与DTC在生物学行为上存在差异（前者进展较快，后者相对缓慢），但二者在BRAF V600E这一关键分子分型上高度一致，体现出“异病同治”的精准医学理念。因此，在晚期靶向治疗策略上具有一定共通性。
值得注意的是，BRAF V600E突变在碘难治性DTC中的比例更高，约为50%至70%。一项II期临床试验显示，D+T方案用于治疗这类晚期患者，中位无进展生存期（mPFS）达15个月，OS为17个月，展现出显著的二线治疗潜力。目前，一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验正在进行中，旨在评估D+T方案作为一线治疗用于mTKIs耐药、局部晚期或转移性BRAF V600E突变患者的疗效与安全性。III期研究结果显示，即便是TKI经治进展后，D+T治疗组的mPFS仍可达12.8个月，ORR高达57.4%，≥3级TRAEs 发生率仅为27.7%，远低于mTKI 60%。
此外，D+T方案在新辅助治疗方面的探索也备受关注。部分局部晚期患者因肿瘤侵犯大血管或喉部等关键结构，手术难度极大。鉴于该类人群中同样存在一定比例的BRAF V600E突变，我们期待D+T方案能够作为诱导治疗，为这部分患者创造手术机会，改善整体预后。
在应对碘抵抗这一临床难点方面，前瞻性II期研究发现，D+T方案可能恢复BRAF V600E突变患者的摄碘能力。相关研究目前十分活跃，国家自然科学基金亦持续支持该方向课题。我们热切期待D+T组合未来能在逆转碘摄取功能方面取得更多突破，从而拓展其临床应用范围，造福更广泛的患者群体。
小结
总结而言，BRAF V600E突变为指导RAIR-DTC精准诊疗的核心生物标志物。D+T方案不仅为晚期患者提供了能显著改善生存的有效方案，其恢复摄碘功能的潜力也为后续治疗创造了新的可能。临床实践中，对RAIR-DTC患者进行常规的BRAF V600E检测，并依据结果合理应用D+T方案，已成为当前重要的治疗策略。未来，随着更多临床数据的积累，基于BRAF V600E检测的精准分型与靶向干预，有望进一步优化RAIR-DTC的整体诊疗路径，改善患者预后。
西安交通大学第一附属医院核医学科主任、核医学科系主任
二级主任医师、教授、博士研究生导师
中国临床肿瘤学会核医学专家委员会主任委员
中国医师协会核医学医师分会常委
中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会常委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会常委
中国影像技术研究会核医学分会常务委员
中国医师协会核医学分会委员、组织工作委员会委员、继续教育学组委员
中华医学会核医学分会学科建设工作委员会委员、学科技术与继续教育学组委员、医保政策工作委员会委员
陕西省医师协会核医学医师分会会长
陕西省住院医师规范化培训专家指导委员会核医学组长
陕西省医学传播学会核医学专业委员会会长
陕西省核医学与分子影像学会副主任委员
全国高等院校本科临床医学专业国际化教育十三五规划教材编写指导委员会委员
《中华核医学与分子影像杂志》《国际放射医学核医学杂志》通讯编委，国家自然科学基金一审评委。近年来主持国家自然科学基金面上项目2项，省部级课题9项；发表学术论文70余篇，其中在SCI收录期刊上发表20余篇，参编行业指南、专家共识7部。参与全国临床多中心研究3项，新药多纳非尼临床研究1项。获得省部级科技进步二等奖3项。主编、参编教育部面向二十一世纪核医学教材专著等5部
天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科 科主任
国家癌症中心国家肿瘤质控中心甲状腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会 常委兼秘书长
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会 常务委员
中国抗癌协会青年理事会 常务理事
中华医学会肿瘤分会 青年委员
中国医药教育协会 常务理事
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会 副主任委员
国家重点学科北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科、甲状腺头颈外科主任
国家质控中心耳鼻咽喉头颈外科质控专家
北京市抗癌协会头颈肿瘤分子诊疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会副主任委员
中国医药教育学会疑难疾病副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会副主任委员
亚洲无喉者协会理事。北京市“十百千”人才、北京市卫生系统高层次人才优秀骨干、北京市亦庄经济开发区麒麟人才、北京市登峰人才、北京市公卫领军人才。
先后主持科技部课题1项、国家自然科学基金3项、北京市重点项目2项、市级课题5项。以第一作者和通信作者在国内外杂志发表论文200余篇，参与编写《临床解剖学-头颈分册》等10余部专著。
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[9]2025.V1）NCCN临床实践指南：甲状腺癌.
[10]中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）甲状腺癌2025. [11]放射性碘难治性分化型甲状腺癌诊治管理指南（2024 版）.
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