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靶向TROP2的CAR-T细胞疗法：清除EGFR突变NSCLC耐药持久细胞的新策略

11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI已显著改善EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但由于耐药持久细胞（Drug Tolerant Persister Cells, DTPs）的存在，复发仍频繁发生，这些细胞能够演化并发展出多样的耐药机制。在本研究中，研究者分析了接受EGFR-TKI新辅助治疗的EGFR突变NSCLC患者样本，观察到细胞表面蛋白TROP2的富集表达。

研究背景

靶向治疗已显著改变了致癌基因驱动型肺癌患者的预后。对于晚期EGFR突变NSCLC，EGFR-TKI的持续迭代和联合治疗策略带来了生存获益的提升。然而，临床缓解通常并不完全，复发由能够演化出多样耐药机制的DTP所驱动。

与免疫检查点抑制剂（ICI）不同——治疗后少数患者可实现停药后的持久缓解，靶向治疗极少（若有的话）能够完全清除疾病。EGFR突变NSCLC患者在新辅助奥希替尼治疗后，较低的病理完全缓解率也凸显了这一问题。提升持久应答率的一种方法是预防EGFR-TKI耐药的出现。获得性耐药主要源于两条途径：对预先存在的、携带耐药分子实体的细胞亚群进行克隆选择；更常见的是，细胞从DTP状态下获得导致耐药的分子改变。已有报道指出，多种膜蛋白在DTP细胞中呈上调表达和/或功能活跃，这为治疗提供了潜在的独特靶点。鉴于在DTP状态下存在和/或上调的细胞表面靶点，可通过抗体或细胞疗法进行靶向以清除这些细胞并预防复发。本研究探索了EGFR-TKI诱导微小残留病灶（MRD）状态下DTP细胞表面靶点的表达情况。

主要研究结果

TROP2是EGFR突变NSCLC微小残留病灶中有潜力的治疗靶点

为研究DTP细胞状态下可靶向的细胞表面抗原，研究者利用单细胞RNA测序（scRNA-Seq）技术，分析了接受新辅助EGFR-TKI治疗患者的残留肿瘤细胞。结果显示，与其他ADC靶点（如ERBB3、ERBB2、EGFR和MET）相比，TACSTD2（编码TROP2）在癌细胞中呈现出强烈且选择性的表达，而其他靶点的表达水平则更为中等。综合分析表明，在DTP细胞状态下，EGFR-TKI治疗会富集细胞膜上的TACSTD2 mRNA和TROP2蛋白表达（图1）。

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图1 TROP2是EGFR突变NSCLC DTP中的高表达基因

在EGFR突变NSCLC中，TROP2-ADC疗法无法在体内完全清除DTP

研究者在一个经奥希替尼诱导DTP验证的PDX模型中评估了TROP2 ADC的治疗效果。结果观察到，在EGFR-TKI治疗达到MRD状态后，联合使用TROP2 ADC可改善无复发生存期（中位RFS，94天 vs. 108天；p=0.0016）。然而，尽管这一获益具有统计学意义，但提高幅度有限，并且最终所有小鼠都出现疾病复发。这可能是由于DTP细胞维持在一种静止的细胞状态，而拓扑异构酶抑制剂载荷对处于活跃DNA复制期的细胞杀伤效果最佳（图2）。

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图2 在EGFR突变NSCLC细胞系和PDX中，EGFR-TKI诱导DTP中富含TROP2蛋白

TROP2 CAR-T细胞在EGFR突变MRD状态下可产生持久应答

由于TROP2 ADC仅能延迟复发而无法带来持久应答，研究团队在EGFR-TKI诱导的MRD模型中，对ADC与单次输注的TROP2 CAR-T细胞疗法进行了直接比较。对于已成形的较大肿瘤（established tumors），TROP2-ADC能够使其暂时缩小，证实了其药物载荷对分裂期肿瘤细胞的杀伤功效。然而，在MRD状态下，ADC治疗后肿瘤仍会复发。相比之下，单次低剂量输注的TROP2 CAR-T细胞，虽然对治疗已成形的较大肿瘤无效，但在TKI停药后，能高效地阻止肿瘤复生（治疗后第104天，p<0.0001）。

研究小结与意义

本研究为靶向TROP2治疗EGFR突变NSCLC中的DTP细胞提供了理论依据。与TROP2 ADC疗法相比，靶向TROP2的CAR-T细胞疗法能够在体内清除EGFR-TKI诱导的DTP细胞。这一结果揭示了开发新型TROP2 CAR-T细胞疗法的前景，旨在促进患者获得持久应答并预防疾病复发。

参考文献

Baldacci S, Brea EJ, Facchinetti F, et al. Eradicating Drug Tolerant Persister Cells in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer by Targeting TROP2 with CAR-T cellular therapy. Cancer Discov. 2025 Aug 6:10.1158/2159-8290.CD-24-1515. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-1515. Epub ahead of print. PMID: 40762432;

审批编号：CN-170630

过期日期：2026-02-10

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally