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袁宇宁教授：BOVen方案突破TP53突变MCL治疗瓶颈，泽布替尼联合策略彰显潜力

11月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类侵袭性较强的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其中TP53突变被公认为关键的高危遗传学因素。此类患者对常规治疗方案反应普遍欠佳，临床管理难度大，构成当前MCL治疗的主要挑战。

随着靶向药物的进展，MCL的治疗模式正经历重要转型。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为复发/难治性MCL的基石治疗^[1]。作为新一代BTKi，泽布替尼通过结构优化实现了对BTK靶点更精准、持续的抑制，在保持强效抗肿瘤活性的同时，兼具更低的脱靶毒性风险，为构建高效联合方案奠定了药理基础。

在此背景下，一项多中心Ⅱ期研究^[2]系统探讨了泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen方案）在TP53突变初治MCL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该研究结果进行专业解读与点评。

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ORR达96%，2年PFS率72%：BOVen方案用于初治携带TP53突变MCL患者疗效显著

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊、未经治疗的成年MCL患者，所有患者需携带TP53突变，且符合以下启动治疗标准之一：显著的全身症状、细胞减少症、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大、或有临床显著的器官压迫或受累的证据。入组患者允许接受短期糖皮质激素预处理（泼尼松≤100mg/日，疗程＜7天）。

BOVen方案以28天为一给药周期，具体给药方式为：泽布替尼160mg每日两次，从第1周期第1天（C1D1）起口服给药；奥妥珠单抗1000mg，在C1D1、C1D8、C1D15及C2-8周期的D1静脉输注；维奈克拉则从C3D1起开始给药，剂量由20mg/日递增至400mg/日（图1）。

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图1.研究设计图

在维奈克拉开始给药（C3D1）的前3天内，研究者即对患者的肿瘤溶解综合征（TLS）风险进行监测和评估，并据此实施预防措施。治疗至少持续24个周期。对于完成治疗后达到CR且微小残留病（MRD；外周血和骨髓，理想灵敏度1´10^-6[uMRD6]，若不满足，1´10^-5[uMRD5]也可接受）阴性的患者，予以停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月影像学评估一次。病情复发的患者则继续接受泽布替尼与维奈克拉联合治疗。

研究的主要终点为2年无进展生存（PFS）率。研究者采用单阶段设计确定样本量25例，若≥11例患者2年无进展则认为方案有效；采用CT及骨髓活检评估疗效（Lugano标准），MRD通过免疫测序（clonoSEQ^®，灵敏度10^-6）检测。

截至2022年4月，该研究共入组25例携带TP53突变的初治MCL患者，中位年龄为68岁，76%的患者为男性。入组患者中，除TP53突变外，高危特征还包括母细胞/多形性形态（20%）、Ki-67≥30%（52%）、17p缺失（48%），68%的患者经套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评为高危。

中位随访28.2个月时，意向治疗分析显示，客观缓解率（ORR）为96%（24/25），完全缓解（CR）率为88%（22/25）。该研究的中位PFS、总生存期（OS）和疾病特异性生存（DSS）均未达到；研究者估计的2年PFS率、2年OS率和2年DSS率分别为72%（95% CI 56~92）、76%（95%CI 61~95）和91%（95%CI 75~100）（图2）。研究者进一步分析指出，DSS率优于OS率的原因可能在于研究中存在与COVID-19感染相关的非疾病致死事件。

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图2.入组患者的生存情况。（A）PFS, （B）DSS, （C）OS

在C3、C13和治疗结束（EOT）时，外周血uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）。意向治疗分析显示，C3、C13和EOT时外周血uMRD5率分别为68%（17/25）、72%（18/25）和68%（17/25）。同期外周血uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15），意向治疗分析对应值为28%（7/25）、64%（16/25）和48%（12/25）（图3）。

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图3.随时间变化的外周血MRD检测结果

该研究共有18例患者完成了24个周期的治疗，并且均达到CR。其中，在17例EOT时可评估MRD的患者中，2例MRD阳性（dMRD）的患者继续接受双药治疗；15例达到CR/uMRD的患者均在24个治疗周期后停药。

此外，研究结果显示，Ki-67指数、MIPI风险评分、TP53双等位基因失活以及C3和C13时的MRD状态均与MCL患者的DSS、PFS或OS无显著相关性；而母细胞样/多形性变异形态则与患者较差的PFS和OS相关。另外，研究还发现年龄≥65岁的MCL患者OS较差。

研究中最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。48%的患者发生严重AE，包括COVID-19感染（24%）、肺炎（8%）和TLS（4%）等。综上所述，BOVen三联疗法在携带TP53突变的初治MCL患者中展现出较高的缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，安全性可控。此外，研究进一步证实，PCR/NGS检测TP53突变是MCL较为有效的预后标志之一。

专家点评

袁宇宁教授：套细胞淋巴瘤（MCL）属于侵袭性B细胞淋巴瘤，其临床病程异质性显著。TP53突变被广泛认为是MCL最重要的高危预后因素之一。该类患者对传统免疫化疗应答率低，缓解持续时间短，是目前临床治疗中的难点。尽管BTKi的应用为MCL患者提供了新的治疗路径，但对于初治TP53突变患者，仍迫切需要能够诱导深度且持久缓解的创新治疗方案。

泽布替尼作为新一代BTKi，凭借其分子结构优化，展现出更高的BTK靶点选择性与更持久的抑制能力。这一药理特性在保障卓越抗肿瘤活性的同时，也降低了脱靶毒性风险，为联合用药提供了理想平台。基于此，研究者设计了该项旨在评估BOVen方案用于TP53突变初治MCL患者的疗效与安全性的临床研究。

该研究取得了显著的疗效结果。在意向治疗人群中，客观缓解率（ORR）达96%，完全缓解（CR）率高达88%。研究设计中融入了微小残留病（MRD）指导的治疗策略，体现了精准医疗理念。随着疗程推进，患者外周血MRD转阴率持续上升，治疗结束时达到100%，不仅印证了该方案可深度清除肿瘤细胞，也为长期疾病控制提供了分子层面的证据。

在生存结局方面，研究者估算的2年无进展生存（PFS）率为72%，提示该方案可为患者带来持久的生存获益。尽管存在如新冠病毒感染等竞争风险事件，其2年疾病特异性生存（DSS）率仍达91%，进一步凸显了该联合方案在肿瘤控制方面的优势。

安全性分析显示，该联合方案的不良事件以血液学毒性为主，如中性粒细胞减少等，整体安全性在可控范围内，未出现非预期安全信号。研究中发生的肿瘤溶解综合征（TLS）均通过标准预防与管理措施得到有效控制，证实了该方案在真实临床场景中的可行性。

综上所述，BOVen方案在TP53突变初治MCL患者中表现出卓越疗效与可控的安全性，为该高危人群提供了区别于传统化疗的有效替代策略，有望为其临床预后带来积极改善。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Jerkeman M, Aurer I, Campo E,et al. EHA Guidelines Committee and the European MCL Network. EHA-EU MCL network guidelines for diagnosis and treatment of mantle cell lymphoma. Hemasphere. 2025 Oct 22;9(10):e70233.
[2] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025 Jan 30;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey