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袁宇宁教授：聚焦TP53突变MCL治疗困境，以泽布替尼为基础的BOVen方案展现治疗潜力

10月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。TP53突变是目前公认的MCL关键的高危遗传学因素之一。携带TP53突变的MCL患者对传统方案的治疗反应普遍不佳，使得该类患者的临床管理成为当前MCL治疗中的主要难点。

近年来，靶向药物的发展为MCL的治疗策略带来了重要转变。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已成为复发/难治性（R/R）MCL的基石性治疗药物^[1]。泽布替尼作为新一代BTKi，通过其优化的分子结构，能够对BTK靶点实现更精准、持续的抑制。泽布替尼在保持高效抗肿瘤活性的同时，具有更低的脱靶毒性风险，从而为构建高效的靶向联合治疗方案提供了临床可行性。

基于上述背景，一项多中心Ⅱ期临床研究^[2]系统评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗与维奈克拉（BOVen方案）在携带TP53突变的初治MCL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀广东医科大学附属医院袁宇宁教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR达96%，2年PFS率72%：BOVen方案用于初治携带TP53突变MCL患者疗效显著

该研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊、未经治疗的成年MCL患者，所有患者需携带TP53突变，且符合以下启动治疗标准之一：显著的全身症状、细胞减少症、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大、或有临床显著的器官压迫或受累的证据。入组患者允许接受短期糖皮质激素预处理（泼尼松≤100mg/日，疗程＜7天）。

BOVen方案以28天为一给药周期，具体给药方式为：泽布替尼160mg每日两次，从第1周期第1天（C1D1）起口服给药；奥妥珠单抗1000mg，在C1D1、C1D8、C1D15及C2-8周期的D1静脉输注；维奈克拉则从C3D1起开始给药，剂量由20mg/日递增至400mg/日（图1）。

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图1.研究设计图

在维奈克拉开始给药（C3D1）的前3天内，研究者即对患者的肿瘤溶解综合征（TLS）风险进行监测和评估，并据此实施预防措施。治疗至少持续24个周期。对于完成治疗后达到CR且微小残留病（MRD；外周血和骨髓，理想灵敏度1´10^-6[uMRD6]，若不满足，1´10^-5[uMRD5]也可接受）阴性的患者，予以停药。停药后每3个月监测MRD，每6个月影像学评估一次。病情复发的患者则继续接受泽布替尼与维奈克拉联合治疗。

研究的主要终点为2年无进展生存（PFS）率。研究者采用单阶段设计确定样本量25例，若≥11例患者2年无进展则认为方案有效；采用CT及骨髓活检评估疗效（Lugano标准），MRD通过免疫测序（clonoSEQ^®，灵敏度10^-6）检测。

截至2022年4月，该研究共入组25例携带TP53突变的初治MCL患者，中位年龄为68岁，76%的患者为男性。入组患者中，除TP53突变外，高危特征还包括母细胞/多形性形态（20%）、Ki-67≥30%（52%）、17p缺失（48%），68%的患者经套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评为高危。

中位随访28.2个月时，意向治疗分析显示，客观缓解率（ORR）为96%（24/25），完全缓解（CR）率为88%（22/25）。该研究的中位PFS、总生存期（OS）和疾病特异性生存（DSS）均未达到；研究者估计的2年PFS率、2年OS率和2年DSS率分别为72%（95% CI 56~92）、76%（95%CI 61~95）和91%（95%CI 75~100）（图2）。研究者进一步分析指出，DSS率优于OS率的原因可能在于研究中存在与COVID-19感染相关的非疾病致死事件。

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图2.入组患者的生存情况。（A）PFS, （B）DSS, （C）OS

在C3、C13和治疗结束（EOT）时，外周血uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）。意向治疗分析显示，C3、C13和EOT时外周血uMRD5率分别为68%（17/25）、72%（18/25）和68%（17/25）。同期外周血uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15），意向治疗分析对应值为28%（7/25）、64%（16/25）和48%（12/25）（图3）。

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图3.随时间变化的外周血MRD检测结果

该研究共有18例患者完成了24个周期的治疗，并且均达到CR。其中，在17例EOT时可评估MRD的患者中，2例MRD阳性（dMRD）的患者继续接受双药治疗；15例达到CR/uMRD的患者均在24个治疗周期后停药。

此外，研究结果显示，Ki-67指数、MIPI风险评分、TP53双等位基因失活以及C3和C13时的MRD状态均与MCL患者的DSS、PFS或OS无显著相关性；而母细胞样/多形性变异形态则与患者较差的PFS和OS相关。另外，研究还发现年龄≥65岁的MCL患者OS较差。

研究中最常见的治疗相关不良事件（AE）为腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输注相关反应（24%）。48%的患者发生严重AE，包括COVID-19感染（24%）、肺炎（8%）和TLS（4%）等。综上所述，BOVen三联疗法在携带TP53突变的初治MCL患者中展现出较高的缓解率和良好的2年PFS率，总体耐受性良好，安全性可控。此外，研究进一步证实，PCR/NGS检测TP53突变是MCL较为有效的预后标志之一。

专家点评

袁宇宁教授：MCL是一种具有显著侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其临床病程呈现高度异质性。在MCL的高危因素中，TP53突变是目前公认的最重要的不良预后指标。携带TP53突变的MCL患者对传统免疫化疗方案反应不佳，且缓解持续时间短，是当前临床实践中面临的主要治疗挑战。尽管BTKi的问世为MCL患者带来了重要的治疗选择，但对于初治TP53突变患者，亟需能够实现深度且持久缓解的新型治疗方案。

泽布替尼作为新一代BTKi，通过优化的分子结构，实现了对BTK靶点更高的选择性和更持续的抑制效果。这一特性使其在保持卓越疗效的同时，具有更低的脱靶效应风险，为联合治疗提供了理想的基础。基于泽布替尼的独特优势，研究者开展了这项评估BOVen方案在携带TP53突变的初治MCL患者中疗效与安全性的研究。

研究结果展现出令人鼓舞的疗效。在意向治疗人群中，ORR达到96%，CR率高达88%。更为重要的是，研究者将MRD指导的治疗决策纳入研究设计，体现了精准治疗的理念。随着治疗时间的推移，患者的外周血MRD阴性率持续提升，至治疗结束时达到100%。这一结果不仅证实了该三联方案在MCL中能够诱导深层次的肿瘤细胞清除，更为实现长期疾病控制提供了分子生物学证据。

在生存获益方面，研究者估计的2年PFS率达到72%，该数据提示该三联方案能为MCL患者带来显著的长期生存获益。此外，尽管研究中存在非肿瘤竞争风险事件（如新冠病毒感染），其2年DSS率仍高达91%，进一步证实了该三联方案在肿瘤控制方面的疗效优势。

安全性数据显示，该联合方案的AE以血液学毒性为主，主要包括中性粒细胞减少等，整体安全性可控，未出现非预期的不良事件。研究中观察到的TLS均通过规范的预防和管理得到有效控制，证明了该方案在临床实践中的可行性。

总之，BOVen方案在携带TP53突变的初治MCL患者中展现出了显著的疗效和可控的安全性。该研究结果为这一高危人群提供了有别于传统化疗的有效替代选择，有望改善其临床预后。

袁宇宁

主任医师

广东医科大学内科教研室副主任
广东医科大学附属医院大内科副主任

参考文献

[1] Jerkeman M, Aurer I, Campo E,et al. EHA Guidelines Committee and the European MCL Network. EHA-EU MCL network guidelines for diagnosis and treatment of mantle cell lymphoma. Hemasphere. 2025 Oct 22;9(10):e70233.
[2] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025 Jan 30;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Vickey