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破局BRAF V600突变NSCLC发热管理：从阿司匹林联合策略看精准防控新思路

2025年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，达拉非尼与曲美替尼的双靶组合已凭借其卓越的生存获益成为唯一标准靶向治疗方案。然而，临床实践中，治疗相关的发热反应可能影响患者治疗体验和依从性，如何有效管理这一常见不良反应，成为提升治疗全程获益的关键。一项创新性将阿司匹林加入双靶治疗方案的探索性研究，为该临床难题提供了新的解决思路。研究结果表明，该策略显著降低了发热发生率，初步研究结果于2025年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。【肿瘤资讯】特别邀请主要研究者陆军特色医学中心何勇教授，深度剖析这一“老药新用”策略背后的临床考量、关键数据及其对未来不良反应管理的深远启示。

何勇教授

主任医师，博士研究生导师

陆军特色医学中心(大坪医院)
呼吸与危重症学科主任医师

美国MD Anderson癌症中心访问学者
重庆市学术技术带头人，陆军军医大学“教学明星”、优秀研究生导师、科技工作先进个人。

担任中国医师协会呼吸医师分会委员、中华医学会呼吸医师分会肺癌学组委员、重庆市医学会呼吸分会副主任委员等学术任职，中国呼吸领域、肺癌领域高学术影响力学者，多个指南、专家共识编写专家。

获评全国优秀呼吸医师、重庆市优秀呼吸医师、重庆市民心医师和金口碑医师等。

擅长肺癌、气胸、慢性阻塞性肺疾病的诊治。熟悉肺部疾病的外科和内科治疗，擅于运用多学科诊治的思维为患者合理制定个体化诊疗方案。尤其对肺小结节良恶性判断及处置；肺癌的围手术期治疗、靶向治疗、免疫治疗，耐药处置和全程管理有深厚的造诣，在肺癌精准治疗领域和患者群中享有声誉。
主要研究方向是肺癌的基础和临床研究。

主持包括8项国家自然科学基金在内的多项科研课题，作为第一作者或通讯作者在Journal of Thoracic Oncology、Clinical Cancer Research 、Developmental cell等国际权威期刊发表SCI论文70余篇

重庆市科技进步二等奖1项，获国家发明专利6项

未雨绸缪：从被动应对到主动预防的策略转变

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何勇教授：达拉非尼联合曲美替尼已成为BRAF V600突变NSCLC的标准治疗方案，并获得国内外权威指南的一致推荐。发热作为常见的不良反应，尽管既往研究提示其或为疗效的积极预后标志¹，但临床上高热及反复发作易导致减量或停药，进而影响治疗持续性及终末疗效。因此，制定有效的发热管理策略对于保障患者最大化疗效获益至关重要。

从机制上看，阿司匹林作为一种环氧化酶（COX）抑制剂，其解热作用机制主要是通过抑制COX，减少下丘脑前部前列腺素E2（PGE2）的生成，从而降低体温调节中枢的设定点，达到退热效果。既往已有研究显示，阿司匹林在发热前使用可减轻后续发热反应。因此我们推测，在达拉非尼联合曲美替尼治疗早期或发热发生前预防性使用阿司匹林，能够从源头上预防或减轻发热的发生。

基于以上临床需求与机制理论，我们提出了“预防先于治疗”的诊疗思路。旨在将发热从一个困扰临床的被动应对事件，转变为可主动预防和有效管理的环节，最终助力患者维持双靶治疗足剂量、不间断的规范治疗，延长其优质生存。

效果突出：DATE研究证实阿司匹林联合策略显著降低发热发生率

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何勇教授：我们团队开展的这项中国多中心、II 期DATE研究，首次评估了阿司匹林联合达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者的安全性和疗效²。

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图一：研究设计

研究共纳入17例患者，中位随访时间为8.2个月，研究结果显示：联用阿司匹林可显著降低治疗相关的发热反应，发生率仅为11.8%（2 例，均为 1/2 级），研究未观察到≥3级不良反应和胃肠道出血症状。

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图二：DATE研究中的安全性数据

对比全球和中国注册研究的发热发生率^3,4，提示阿司匹林预防性用药可有效降低发热的发生率和严重程度，更大程度地减少治疗中断。

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图三：全球注册研究、中国注册研究和DATE研究中的发热发生率

DATE研究提示，对于接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的BRAF V600突变NSCLC患者，临床医生可考虑常规预防性使用低剂量阿司匹林（100mg QD）的发热预防管理策略。这一策略的临床意义主要体现在两个层面：

通过将管理关口前移，变被动处理为主动预防，从而减轻医疗管理负担，提升患者治疗体验与生活质量，避免因反复发热而就诊或住院。
该策略充分体现了“预防大于治疗”的理念，通过前期预防保障患者持续规范接受足剂量靶向治疗，从而最大限度地确保疗效，为长期生存获益奠定基础。

老药新用：深挖阿司匹林在安全性与潜在获益上的双重价值

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何勇教授：DATE研究中采用的阿司匹林剂量为100mg每日一次，这是一个在心血管疾病预防中广泛应用且被证实长期安全性良好的低剂量。研究结果也验证在双靶治疗方案中增加低剂量阿司匹林，并未显著引入新的、令人担忧的安全风险，整体安全性可控。

此外，学术界一直在探索其在抗肿瘤方面的作用：

抗肿瘤作用：我国一项大型队列研究⁵显示，长期低剂量服用阿司匹林，癌症风险降低57%。研究者推论，低剂量阿司匹林的防癌作用主要是通过抑制COX-1酶，间接降低COX-2表达，从而阻断血小板活化及炎症因子释放，干预肿瘤发展过程。另有研究⁶显示，合并服用160mg阿司匹林可使结直肠癌复发风险下降超50%。
有效阻止癌细胞转移：一篇发表在《Nature》上的英国研究⁷发现，阿司匹林可以通过抑制血小板衍生的凝血酶烷A2（TXA2），解除对T细胞免疫的抑制，从而防止癌症的转移。
改善肿瘤微环境：我们团队发表的一篇研究⁸通过对多种药物筛选发现，阿司匹林作为一种广泛使用的非甾体类抗炎药，具有抑制肿瘤中免疫屏障蛋白LAMC2和PD-L1蛋白表达，可增强杀伤性T淋巴细胞浸润和活化等激活肿瘤免疫微环境的作用，并在临床病例样本中得到证实。

总体来说，将低剂量阿司匹林融入达拉非尼联合曲美替尼治疗方案，展现了一种“老药新用”的临床用药策略，为患者提供了一种兼顾有效性和安全性的治疗新选择。

全程管理：构建精准预防、主动管理的不良反应防控新生态

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何勇教授：DATE研究的结果为BRAF突变阳性NSCLC患者的安全性管理提供了新思路。除了发热管理，"预防大于治疗"的理念可以延伸至其他影响治疗依从性和生活质量的不良反应管理中。例如：

针对靶向治疗常见的皮疹、瘙痒，在治疗初期即指导患者建立规范的皮肤护理流程，包括使用保湿剂、避免刺激、减少太阳照射等，避免等到严重皮肤反应发生后再干预。
对于靶向治疗常见的恶心、呕吐，可考虑预防性应用止吐药物；对于腹泻，则可提前进行饮食指导和患者教育，帮助患者识别并避免易致腹泻的食物。

展望未来，不良反应管理应该更加注重系统性、前瞻性和个体化。通过多学科协作（MDT）模式，为患者制定精细化的全程管理计划。同时，借助数字化管理工具实现不良反应的实时监测和早期干预，构建"医院-家庭"一体化的管理模式。

总结

当前BRAF突变阳性NSCLC的治疗已进入精准时代，不良反应管理也应同步迈向“精准预防、主动管理”的新阶段，通过多维度、前瞻性的干预策略，让患者在接受有效抗肿瘤治疗的同时，享有更优的生活质量和治疗体验。

参考文献

1. Justin Komisarof et al. 2025 ASCO Abstract e24092
2. Rui H, et al. The preliminary safety results of an observational phase II study of concurrent use of aspirin with dabrafenib and trametinib in BRAF V600 NSCLC. 2025 ASCO. Abstract e20632
3. Planchard D, Besse B, Groen HJM et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011. Epub 2021 Aug 26. PMID: 34455067.
4. Yun Fan et al. Efficacy, safety, and quality of life of dabrafenib plus trametinib treatment in Chinese patients with BRAFV600E mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer.J Translational Lung Cancer Research.2024 DEC;12 (13):3382-3391.
5. Lam A, Hao Z, Yiu K, Chan S, Chan F, Sung J, Tsoi K. Long-term use of low-dose aspirin for cancer prevention: A 20-year longitudinal cohort study of 1,506,525 Hong Kong residents. Int J Cancer. 2025 Jun 15;156(12):2330-2339.
6. Anna Martling, et al., (2025). Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2504650
7. Jie Yang, et al. Aspirin prevents metastasis by limiting plateletTXA2suppression of T cell immunity.Nature.2025 March 5
8. Lu C，et al. Understanding the dynamics of TKI-induced changes in the tumor immune microenvironment for improved therapeutic effect. J Immunother Cancer. 2024；12(6):e009165. Published 2024 Jun 21.

Novartis 审批码TML0057684-118950，有效期为2025-12-02至2026-12-01，资料过期，视同作废。

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