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曾志勇教授：泽布替尼联合R-MTX，铸就PCNSL深度缓解与安全治疗之道

11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种具有高度侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤，其组织病理类型以弥漫大B细胞淋巴瘤为主。PCNSL患者接受以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗后，其长期生存情况仍不理想，相当比例患者面临治疗耐药或疾病复发的困境。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在B细胞淋巴瘤治疗领域取得显著进展，其在PCNSL治疗中的价值也日益受到关注。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其优化的靶点抑制特性和良好的中枢神经系统渗透能力，为PCNSL提供了有显著前景的治疗选择。基于上述理论基础，一项发表在Blood的临床研究探索了泽布替尼与利妥昔单抗联合甲氨蝶呤（R-MTX）方案在新诊断PCNSL患者中的治疗潜力^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第一医院曾志勇教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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最佳ORR达86.7%！泽布替尼联合方案为新诊断PCNSL治疗带来显著疗效

该研究纳入年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~4分的新诊断PCNSL患者。入组患者首先接受4个周期（21天为1个周期）的诱导治疗，具体治疗方案包括泽布替尼（160 mg，每日两次，口服）、利妥昔单抗（375 mg/m²，静脉注射，每周期的第0天）和甲氨蝶呤（3.5 g/m²，静脉注射，每周期的第1天）。经诱导治疗后达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者，继续接受2个周期泽布替尼联合R-MTX方案治疗，随后根据患者的身体状况和本人意愿，接受自体造血干细胞移植（ASCT）或泽布替尼单药维持治疗进行巩固。未达到PR或CR的患者则根据研究者的判断接受后续抗肿瘤治疗。

研究的主要终点为诱导治疗结束时的客观缓解率（ORR）。次要终点包括诱导治疗期间的最佳ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。不良事件（AE）依据美国国立癌症研究所通用AE术语标准（CTCAE）5.0版进行评估。

截至数据截止日期（2024年7月24日），该研究共入组15例患者，中位年龄为63岁（范围21~78岁），其中8例（53.3%）患者为男性，12例（80.0%）患者的ECOG评分为1~2分，13例（86.7%）患者的国际预后指数（IPI）评分≥2分。

诱导治疗结束时，ORR为66.7%，其中6例（40.0%）患者达到CR，4例（26.7%）患者达到PR。在第2个周期治疗结束时，ORR为73.3%，其中1例患者达到CR，10例患者达到PR。诱导治疗期间的最佳ORR达86.7%。

中位随访20.2个月（范围8.8~44.2个月）时，研究的中位PFS为7.9个月（范围：5.2~35.1个月），中位OS未达到。研究者估计的2年PFS率为38.9%，2年OS率为67.5%。

安全性方面，仅4例（26.7%）患者出现3级治疗期间出现的AE（TEAE），其余所有TEAE均未超过2级。无患者发生4~5级AE。最常见的（发生率≥30%）任意级别TEAE为中性粒细胞减少（100.0%），其次为出血（80%）、贫血（73.3%）、恶心（60%）、食欲减退（53.3%）、血小板计数减少（46.7%）、呕吐（40%）、疲劳（40%）、便秘（40%）、口腔黏膜炎（40%）。最常见的（发生率≥15%）≥3级TEAE为中性粒细胞减少（20%）。研究期间未发生因AE导致的治疗中止。

综上所述，泽布替尼联合R-MTX方案在治疗新诊断的PCNSL患者中展现出良好的疗效和可控的安全性。

专家点评

曾志勇教授

福建医科大学附属第一医院

血液科一科副主任（负责人）、党支部书记
T细胞免疫治疗中心负责人
医学博士、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子112.4分，单篇最高影响因子52.7分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

曾志勇教授：PCNSL的治疗至今仍是临床上面临的重大挑战。尽管以大剂量甲氨蝶呤为基础的方案是当前标准的一线治疗选择，但仍有部分患者存在原发耐药或最终面临疾病复发，其长期生存率仍待提高。因此，积极探索能够高效穿透血脑屏障、并能与经典化疗药物产生协同作用的新型靶向治疗，是改善PCNSL患者预后的关键方向。

BTKi的问世为B细胞淋巴瘤的治疗模式带来了深刻变革。泽布替尼作为新一代BTKi，凭借其对BTK靶点的高度选择性，在实现精准靶点抑制的同时，显著降低了脱靶相关AE风险。既往临床研究显示，泽布替尼具有良好的中枢神经系统渗透性^[2]，这使其在治疗PCNSL这类颅内恶性肿瘤时，展现出独特的药代动力学优势和治疗潜力。

在疗效方面，该研究数据令人鼓舞。诱导治疗期间最佳ORR高达86.7%，表明该联合方案可使绝大多数患者获得缓解。而在第2个周期治疗结束时，ORR已达73.3%，体现了该方案起效迅速的特点。经过中位20.2个月的随访，中位OS尚未达到，2年OS率达到67.5%，这一数据提示该联合方案有望为患者带来持久的生存获益。

在安全性方面，该联合方案展现出良好的耐受性与可控的安全性。该研究所有TEAE均以1~2级为主，3级及以上TEAE发生率较低，且未报告任何导致治疗中止的严重AE或非预期毒性。血液学毒性如中性粒细胞减少症虽发生率高，但经规范对症支持治疗后可有效控制。这对于需要接受长期治疗的PCNSL患者至关重要，可控的安全性特征是确保治疗依从性、维持患者生活质量的基石。

总之，该研究初步证实了泽布替尼联合R-MTX方案作为PCNSL一线治疗方案的巨大潜力。该方案不仅展现出卓越的疗效，同时还具备可控的安全性特征，为PCNSL患者，特别是那些因年龄或合并症不适合接受高强度巩固治疗的患者，提供了一个颇具前景的优效治疗选择。

参考文献

[1] Xibin Xiao, Panpan Chen, Huawei Jiang, et al. Zanubrutinib in Combination with R-MTX for Newly Diagnosed Primary Central Nervous System Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6484.
[2] Becking AL, van de Mortel JPM, Tomkins O, et al. Zanubrutinib in Bing Neel syndrome: efficacy and tolerability. Leukemia. 2025 May;39(5):1260-1264.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally